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Information professionnelle sur Bramitob® 300 mg/4 ml:Chiesi SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: tobramycine.
Excipients: chlorure de sodium, acide sulfurique, hydroxyde de sodium, eau pour solution injectable (qsp 4 ml).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour inhalation avec nébulisateur, 300 mg/4 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement des infections pulmonaires chroniques à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose dès l'âge de 6 ans.
Tenir compte des recommandations officielles portant sur un usage approprié des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi concernant la prévention de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Bramitob est prévu pour une administration par inhalation et ne doit pas être administré par voie parentérale.
Les recommandations officielles concernant l'utilisation adéquate des antibiotiques doivent être respectées.
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose. Il est important d'utiliser exclusivement le nébulisateur recommandé.
Posologie
La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans correspond au contenu d'un récipient unidose (300 mg) deux fois par jour (matin et soir) pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses devrait être, si possible, de 12 heures exactement et, en tous cas, pas inférieur à 6 heures. Après 28 jours de traitement par Bramitob, les patients doivent suspendre le traitement pendant les 28 jours suivants.
Instructions pour les posologies spéciales
Enfants de moins de 6 ans
L'efficacité et l'innocuité de Bramitob chez les patients de moins de 6 ans n'ont pas été démontrées.
Patients âgés à partir de 65 ans
La tobramycine doit être utilisée avec précaution chez les patients âgés qui peuvent éventuellement présenter des troubles de la fonction rénale.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles avérés de la fonction rénale ou en cas de suspicion de tels troubles, la tobramycine doit être utilisée avec précaution. En cas d'apparition de néphrotoxicité, la prise de Bramitob doit être suspendue jusqu'à ce que le taux sérique de tobramycine redescende en dessous de 2 microgrammes/ml.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique, il n'est pas nécessaire de modifier la dose de Bramitob.
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction du poids corporel. Tous les patients doivent prendre une dose unitaire de Bramitob (300 mg de tobramycine) deux fois par jour.
Le traitement par tobramycine doit être poursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin estime qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient. En cas d'aggravation clinique de la situation pulmonaire, un traitement anti-pseudomonas complémentaire doit être envisagé.
Mode d'emploi
Voir la section «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

L'utilisation de Bramitob est contre-indiquée chez tous les patients qui présentent une hypersensibilité à la tobramycine, aux autres aminosides ou à l'un des autres composants du médicament.
Par ailleurs, Bramitob ne doit pas être utilisé chez des patients qui prennent des diurétiques puissants, tels que le furosémide ou l'acide éthacrynique, connus pour leur ototoxicité. Bramitob ne doit pas être utilisé chez des patients qui prennent des médicaments contenant de l'urée et du mannitol à administration intraveineuse.

Mises en garde et précautions

La tobramycine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une anomalie rénale, auditive, vestibulaire ou neuromusculaire, ou une hémoptysie sévère active.
La fonction rénale et des nerfs crâniens doit être étroitement contrôlée chez les patients présentant des troubles avérés ou suspectés de la fonction rénale. Ceci vaut également pour les patients dont la fonction rénale est d'abord normale et qui développent ensuite en cours de traitement des signes d'un trouble de la fonction rénale. La présence d'une atteinte de la fonction rénale, vestibulaire et/ou auditive exige l'arrêt du médicament ou une adaptation de la posologie.
La concentration sérique de la tobramycine doit être surveillée exclusivement par des prélèvements sanguins obtenus par ponction veineuse et non par piqûre au doigt. Il a été constaté que la contamination de la peau des doigts par la manipulation et la nébulisation de la tobramycine a entraîné des concentrations sériques faussement élevées du principe actif. Même le lavage des mains avant le test ne permet pas d'éviter totalement cette contamination.
Bronchospasme
L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer des bronchospasmes. Cet effet a également été rapporté pour la tobramycine nébulisée. La première dose de tobramycine doit être administrée sous surveillance médicale, à savoir avec pré-inhalation d'un bronchodilatateur, si cela fait déjà partie du traitement en cours du patient. Avant et après la nébulisation, le VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) doit être mesuré. Si un bronchospasme induit par le traitement survient chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, le traitement devra être répété à un autre moment après administration d'un bronchodilatateur. Si un bronchospasme se produit sous traitement concomitant par bronchodilatateur, cela peut être le signe d'une réaction allergique. En cas de suspicion de réaction allergique, la prise de tobramycine doit être interrompue. Le bronchospasme doit être traité par des mesures cliniques adaptées.
Troubles neuromusculaires
La tobramycine doit être utilisée avec beaucoup de précaution chez les personnes présentant de troubles neuromusculaires, comme par exemple la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies entraînant une faiblesse musculaire, y compris la myasthénie. En raison de leur effet similaire à celui du curare sur la fonction neuromusculaire, les aminosides peuvent aggraver une faiblesse musculaire.
Néphrotoxicité
Bien qu'on attribue une néphrotoxicité au traitement parentéral par aminosides, les études cliniques portant sur la tobramycine n'ont révélé aucun effet de ce type.
Chez les patients présentant un trouble avéré ou suspecté de la fonction rénale, le médicament doit être utilisé avec précaution et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées: par exemple, les concentrations sériques doivent être mesurées après deux ou trois doses, afin d'adapter si nécessaire la posologie ainsi qu'à intervalles de 3 à 4 jours au cours du traitement. En cas d'altération de la fonction rénale, les concentrations sériques doivent être contrôlées plus fréquemment et la posologie ou l'intervalle entre les doses adapté en conséquence.
Pour les patients présentant des troubles rénaux graves, c'est-à-dire un taux de créatinine sérique >2 mg/l (176,8 µmol/l), aucune donnée d'étude clinique n'est disponible.
La pratique clinique actuelle recommande une évaluation de la fonction rénale initiale. Par ailleurs, la fonction rénale doit être évaluée régulièrement en mesurant les taux d'urée et de créatinine; ce contrôle doit être fait au moins tous les 6 cycles complets de traitement par tobramycine (180 jours de traitement par tobramycine nébulisée). Si une néphrotoxicité est constatée, le traitement par tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique du principe actif soit redescendue au moins au-dessous de 2 µg/ml.
Les patients qui reçoivent un traitement concomitant par aminosides doivent être étroitement surveillés à cause du risque de toxicité cumulée.
Une surveillance de la fonction rénale est essentielle surtout chez les patients âgés chez qui une diminution de la fonction rénale peut éventuellement ne pas apparaître dans les résultats des tests de dépistage de routine, comme p.ex. la mesure de l'urée ou de la créatinine sérique. Une détermination de la clairance de la créatinine peut s'avérer mieux adaptée.
L'urine doit être analysée pour déceler une augmentation de la protéinurie et la présence de cellules et de cylindres. A intervalles réguliers, la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine (plus appropriées que l'urée sérique) doivent être contrôlées.
Ototoxicité
Dans le cadre de l'administration d'aminosides, il a été rapporté des effets ototoxiques qui se manifestent aussi bien par une toxicité auditive (diminution auditive ou caractéristiques particulières lors des tests auditifs) que vestibulaire (vertiges, ataxie ou somnolence).
Au cours d'études cliniques contrôlées avec le Bramitob, une diminution modérée de l'audition ainsi que des vertiges ont été observés.
Au cours d'études ouvertes et dans les observations cliniques, une perte auditive a été observée chez certains patients ayant des antécédents de traitement prolongé ou d'utilisation intraveineuse concomitante d'aminosides. Le médecin doit envisager la possibilité que les aminosides peuvent entraîner des atteintes vestibulaires et cochléaires, et par conséquent contrôler régulièrement la fonction auditive lors d'un traitement au long cours par la tobramycine.
Chez les patients présentant un risque du fait d'un traitement systémique antérieur prolongé par aminosides, il peut être nécessaire de procéder à un examen de l'audition avant l'instauration du traitement par tobramycine.
En cas d'apparition d'acouphènes, la prudence s'impose, car ce phénomène peut être annonciateur d'une ototoxicité. Si le patient se plaint d'acouphènes ou d'une perte auditive au cours d'un traitement par aminosides, le médecin devrait envisager un examen de l'audition. Il est conseillé d'effectuer si possible des séries d'audiogrammes chez les patients en âge de subir ce type de tests. Ceci concerne surtout les patients à risque comme par exemple les patients en traitement continu.
Les patients qui reçoivent un traitement concomitant par aminosides administrés par voie parentérale doivent bénéficier d'une surveillance clinique appropriée prenant en compte le risque d'une toxicité cumulative.
Hémoptysie
L'inhalation de solutions nébulisées peut déclencher un réflexe de toux. La tobramycine en nébulisation ne doit être administrée chez les patients présentant une hémoptysie sévère active que si le bénéfice du traitement est supérieur au risque de déclencher des saignements supplémentaires.
Résistance bactérienne
Au cours des études cliniques, il a été constaté chez certains patients traités par tobramycine inhalée une augmentation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) d'aminosides pour des isolats de P.aeruginosa. En théorie, le risque existe que, chez des patients sous traitement par tobramycine nébulisée, des isolats de P. aeruginosa, résistants à la tobramycine administrée par voie intraveineuse, puissent se développer (voir «Pharmacodynamique»). Au cours des études cliniques, aucune donnée relative aux patients porteurs d'infections par Burkholderia cepacia n'a été relevée.
Pour des informations concernant l'utilisation au cours de la grossesse et de l'allaitement, voir «Grossesse/Allaitement».

Interactions

L'utilisation concomitante ou successive de tobramycine inhalée avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques doit être évitée, par exemple, l'amphotéricine B, la céphalotine, la ciclosporine, le tacrolimus, la polymyxine (danger d'une néphrotoxicité accrue), les dérivés du platine (danger de néphrotoxicité et d'ototoxicité accrues) (voir «Mises en garde et précautions»).
Les anticholinestérases, la toxine botulique: du fait de leurs effets neuromusculaires, leur association avec la tobramycine doit être évitée.
Certains diurétiques peuvent renforcer la toxicité des aminosides en ce sens qu'ils modifient la concentration sérique et tissulaire des antibiotiques.
La tobramycine inhalée ne doit pas être utilisée en même temps que l'acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol.
Autres
Au cours des études cliniques, des effets indésirables, comparables à ceux du groupe témoin, ont été observés chez les patients qui avaient reçu de la tobramycine nébulisée en même temps que de la dornase alfa, des mucolytiques, des agonistes bêta, des corticostéroïdes inhalés et d'autres antibiotiques per os ou par voie parentérale contre les pseudomonas.

Grossesse/Allaitement

Bramitob ne doit être utilisé au cours de la grossesse et de l'allaitement que lorsque le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus ou le nouveau-né.
Les données concernant l'emploi de la tobramycine inhalée chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes. Les recherches expérimentales sur animaux n'ont pas démontré d'effet tératogène de la tobramycine (voir la section «Données précliniques»). Cependant, les aminosides peuvent porter atteinte au fœtus (p.ex. surdité congénitale), lorsque les concentrations systémiques atteignent des niveaux élevés chez une femme enceinte. Lorsque Bramitob est utilisé pendant la grossesse ou lorsqu'une grossesse survient chez une patiente sous traitement par Bramitob, la patiente doit être informée des risques potentiels encourus par le fœtus.
La tobramycine administrée par voie systémique passe dans le lait maternel. On ne sait pas si la tobramycine inhalée induit des concentrations sériques suffisamment élevées pour que la tobramycine soit décelée dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'ototoxicité et de néphrotoxicité induit par la tobramycine chez le nourrisson, il faudra interrompre soit l'allaitement, soit le traitement par Bramitob.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Toutefois, les patients qui veulent conduire ou utiliser des machines doivent être avertis que des phénomènes de torpeur et/ou de vertige peuvent apparaître.

Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées (4) et non contrôlées (1) avec Bramitob (565 patients traités), les effets secondaires les plus fréquents ont touché les voies respiratoires (toux et dysphonie).
Lors de l'évaluation des effets secondaires qui ont été rapportés dans les études cliniques, (voir ci-dessous) les fréquences suivantes ont été établies:
très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥10'000), très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnels: infection fongique, candidose buccale.
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rares: laryngite.
Très rares: infection fongique, candidose buccale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Très rares: lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Très rares: hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rares: perte d'appétit.
Affections du système nerveux
Occasionnel: céphalées
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rares: vertiges, céphalées, aphonie.
Très rares: somnolence.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges, hypoacousie, surdité neurosensorielle (voir la section «Mises en garde et précautions»).
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rares: acouphènes, diminution de l'acuité auditive.
Très rares: affections auriculaires, otalgies.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux, dysphonie.
Occasionnels: diminution du VEMS, dyspnée, râles, hémoptysie, douleur oropharyngée, toux avec expectorations.
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Occasionnels: aggravation de la toux, pharyngite, dysphonie, dyspnée.
Rares: bronchospasme, gêne thoracique, pneumopathie, hémoptysie, épistaxis, rhinite, asthme, toux productive.
Très rares: hyperventilation, hypoxie, sinusite.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: hypersécrétion salivaire, glossite, douleurs abdominales supérieures, nausées.
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rares: ulcères de la bouche, vomissements, perturbations du goût, nausées.
Très rares: diarrhée, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption cutanée.
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rares: éruption cutanée.
Très rares: urticaire, prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Très rares: douleurs lombaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: asthénies, inconfort thoracique, sécheresse des muqueuses.
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rares: douleurs thoraciques, asthénie, fièvre, douleurs, nausées.
Très rares: paresthésies, malaise.
Investigations
Occasionnels: augmentation des transaminases.
A partir d'observations lors de l'utilisation de tobramycine nébulisée:
Rare: diminution du test de la fonction pulmonaire.
Les effets indésirables supplémentaires suivants, dont certains représentant des séquelles courantes de la maladie sous-jacente, mais dont la relation causale avec la tobramycine ne pouvait être exclue, ont été relevés: décoloration des crachats, infection des voies respiratoires, myalgie, polypes nasaux et otite moyenne.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes d'un surdosage par aérosol peuvent prendre la forme d'un enrouement sévère.
En cas d'administration par inadvertance de Bramitob par voie intraveineuse, les signes et symptômes d'un surdosage en tobramycine par voie parentérale peuvent apparaître, comme par exemple, vertiges, acouphènes, baisse ou perte de l'acuité auditive, dyspnée et/ou blocs neuromusculaires et troubles de la fonction rénale.
Traitement
En cas de toxicité aiguë, la prise de Bramitob doit être interrompue immédiatement et des tests de base de la fonction rénale doivent être effectués. La mesure de la concentration sérique de tobramycine peut être utile pour la surveillance lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles susceptibles de modifier l'élimination du Bramitob ou d'autres médicaments.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01GB01
Mécanisme d'action
La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir de Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse protéique et induit ainsi une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire conduisant à la destruction progressive de la membrane cellulaire et finalement à la mort de la cellule. Elle a un effet bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.
Valeurs limites
Les valeurs limites de sensibilité connues de l'administration par voie parentérale de la tobramycine ne sont pas valables pour l'administration du médicament par aérosol. Les expectorations dans la mucoviscidose ont un effet inhibiteur sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. Ainsi, les concentrations de tobramycine nébulisée dans les expectorations sont de dix à vingt-cinq fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour empêcher la croissance de P. aeruginosa et nécessaire à une action antibactérienne. Au cours des études cliniques contrôlées, 90% des patients atteignaient des concentrations de tobramycine dans les expectorations dix fois supérieures aux CMI de P. aeruginosa les plus élevées issues des cultures effectuées chez des patients et 84% des patients sous tobramycine atteignaient des niveaux vingt-cinq fois supérieurs à la CMI la plus élevée. Une utilité clinique est même atteinte chez une majorité des patients dont les cultures contenaient des souches aux valeurs de CMI supérieures à la valeur parentérale limite.
Sensibilité
Compte tenu de l'absence de valeurs limites de sensibilité pour l'application par inhalation, la sensibilité ou la résistance des germes à la tobramycine nébulisée doit être appréciée avec précaution.
Au cours des études cliniques avec la tobramycine inhalée, la plupart des patients (88%) qui présentaient au début des études avec isolats de P.-aeruginosa une CMI de tobramycine <128 µg/ml, montraient une amélioration de leur fonction pulmonaire grâce au traitement par tobramycine. Chez les patients présentant une valeur initiale de CMI ≥128 µg/ml dans l'isolat de P.-aeruginosa, la probabilité d'une réponse clinique était inférieure. Compte tenu des données in vitro et/ou de l'expérience fournie par les études cliniques, il est possible que les germes qui causent des infections pulmonaires dans la mucoviscidose répondent comme suit à un traitement par tobramycine:

Sensibles:

Pseudomonas aeruginosa

Haemophilus influenza

Staphylococcus aureus

Résistants:

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Alcaligenes xylosoxidans

Le traitement par tobramycine dans les études cliniques a induit une augmentation faible, mais cependant manifeste, de la CMI de la tobramycine, de l'amikacine et de la gentamycine pour les isolats de P. aeruginosa analysés. Chaque traitement supplémentaire de 6 mois a conduit à une augmentation progressive qui était comparable dans son ordre de grandeur à celle observée au cours des 6 mois des études contrôlées. Le mécanisme de résistance aux aminosides qui apparaît le plus fréquemment dans les isolats de P. aeruginosa des patients atteints de mucoviscidose présentant une infection chronique est l'imperméabilité, définie comme une perte générale de sensibilité à tous les aminosides. Les isolats de P. aeruginosa isolés chez des patients mucoviscidosiques montraient en outre une résistance adaptative aux aminosides caractérisée par une réversion de la sensibilité après arrêt de l'antibiotique.
Autres informations
Au cours des études cliniques contrôlées, le traitement par Bramitob en cycles alternés décrits ci-dessus a induit une amélioration de la fonction pulmonaire qui persistait au cours du traitement et pendant la pause thérapeutique de 28 jours. Dans les études cliniques sur la tobramycine, aucune donnée concernant les patients de moins de 6 ans n'a été récoltée.
Il n'existe aucune preuve que des patients ayant reçu jusqu'à 18 mois de traitement par Bramitob courent un risque plus important de développer une infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans que des patients non traités. Des souches d'aspergillus ont été retrouvées plus fréquemment dans les expectorations des patients qui avaient reçu de la tobramycine. Des séquelles cliniques, comme par exemple une aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA), ont été rapportées plus rarement et à la même fréquence que pour le groupe témoin.
Efficacité clinique
L'efficacité du Bramitob a été examinée dans deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo. Les études incluaient des patients des deux sexes, atteints de mucoviscidose et porteurs d'infection chronique par P. aeruginosa, âgés de plus de 6 ans, avec un VEMS ≤80% et ≥40%. Les critères d'exclusion principaux étaient une fonction rénale ou une fonction auditive diminuée ainsi qu'une infection par B. cepaciae. Bramitob (300 mg 2 fois par jour) ou un placebo (solution de chlorure de sodium additionnée de quinine pour la correction aromatique) ont été administrés à l'aide d'un nébulisateur Pari LC Plus avec compresseur Pari Turbo Boy. Le critère d'évaluation principal était dans les deux études la fonction pulmonaire, mesurée au moyen du VEMS à la fin du traitement.
Dans l'étude 1, 59 patients ont été traités pendant 4 semaines, 29 par Bramitob et 30 par placebo. A la fin du traitement, le VEMS du groupe sous Bramitob s'était amélioré de façon significative (+16,1%), le groupe sous placebo n'a pas présenté de changement significatif (2,5%). 34,5% des patients sous Bramitob avaient en fin de traitement des cultures d'expectorations négatives pour P. aeruginosa contre 16,7% dans le groupe sous placebo. Cette amélioration de la fonction pulmonaire et des paramètres microbiologiques n'a pas persisté pendant les 4 semaines suivantes sans traitement.
L'étude 2 portait sur une durée de 24 semaines. Bramitob ou un placebo ont été administrés sur 3 cycles, chaque cycle étant de 28 jours de traitement, suivis de 28 jours sans traitement. 161 patients reçurent du Bramitob, 86 patients un placebo. Le VEMS s'est amélioré dans le groupe sous Bramitob pendant les 2 premières semaines de traitement et est resté au-dessus de la valeur initiale sur toute la durée de l'étude, y compris pendant les périodes de pause dans le traitement. L'amélioration du VEMS à la fin du dernier traitement par rapport au placebo était de 6,4% (p<0,001). Les cultures d'expectorations à la fin du dernier traitement étaient négatives pour P. aeruginosa chez 33% des patients sous Bramitob et chez 16,5% des patients sous placebo. Cependant, cette différence ne s'est pas maintenue durant la phase d'interruption du traitement. Dans le groupe sous Bramitob, les hospitalisations (18,6% des patients contre 36% dans le groupe sous placebo, p=0,002), le besoin d'antibiothérapie par voie intraveineuse contre les pseudomonas (55,9% contre 70,2% des patients, p=0,029) et les jours d'absence à l'école ou au travail (en moyenne 4,7 contre 10 jours, p<0,001) ont été réduits de manière significative. La prise de poids était significativement plus forte dans le groupe sous Bramitob (95%-intervalle de confiance: 1,5-2,1 kg) que dans le groupe témoin (0,6-1,5 kg).

Pharmacocinétique

Absorption/distribution
Après nébulisation, la biodisponibilité moyenne absolue de la tobramycine chez 6 patients atteints de mucoviscidose était d'environ 9.1% de la dose. La résorption systémique de la tobramycine est très basse lors de l'inhalation par aérosol. L'absorption du médicament inhalé dans la circulation systémique est limitée, il est estimé qu'environ 10% de la quantité initiale de médicament se déposent dans les poumons et que les 90% restants restent dans le nébulisateur, ou se déposent dans la région bucco-pharyngée et sont avalés, ou encore, expirés dans l'air ambiant. Après application orale, 0,3-0,5% seulement du principe actif se retrouvent dans l'urine.
Concentrations dans les expectorations: dix minutes après inhalation de la première dose de 300 mg de Bramitob, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations est de 695,6 µg/g (intervalle: de 36 à 2,638 µg/g). La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; après 20 semaines de traitement par Bramitob la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations 10 minutes après inhalation s'élève à 716,9 µg/g (intervalle: de 40 à 2,530 µg/g). Une forte fluctuation des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations dans les expectorations avaient baissé à environ 14% du taux de tobramycine mesuré 10 minutes après l'inhalation.
Concentrations sériques: la concentration sérique médiane de tobramycine 1 heure après inhalation d'une dose unique de 300 mg de Bramitob chez les patients atteints de mucoviscidose s'élevait à 0,68 µg/ml (intervalle 0,06 µg/ml - 1,89 µg/ml). Après 20 semaines de traitement, avec le régime de tobramycine, la concentration sérique médiane 1 heure après administration s'élevait à 1,05 µg/ml.
Élimination
L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas été explorée.
Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine absorbée de façon systémique est éliminée principalement par filtration glomérulaire. La demi-vie d'élimination de la tobramycine du sérum prend environ 2 heures. Moins de 10% de la tobramycine est liée aux protéines plasmatiques. La tobramycine non absorbée après administration est probablement principalement éliminée dans les expectorations.

Données précliniques

Les études de toxicité après administration répétée portent sur la fonction des organes cibles (reins et système vestibulo-cochléaire). En général, les signes et symptômes de néphrotoxicité et d'ototoxicité sont observés avec des taux systémiques élevés de tobramycine dont les niveaux ne peuvent pas être atteints par l'inhalation de la dose clinique recommandée.
Dans les études précliniques, l'administration de tobramycine par inhalation sur 28 jours consécutifs a entraîné des signes d'irritation modérée, non spécifique et entièrement réversible (à l'arrêt du traitement) des voies respiratoires et des signes de néphrotoxicité (à des doses très élevées).
Aucune étude de la toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec la tobramycine inhalée, mais l'administration sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour pendant l'organogenèse chez le rat ne s'est pas avérée tératogène. Chez le lapin, l'administration sous-cutanée de doses allant jusqu'à 20-40 mg/kg a entraîné une toxicité maternelle et des fausses couches, cependant sans indices d'effets tératogènes.
Sur la base des données obtenues dans les essais sur l'animal, le risque de toxicité (par exemple ototoxicité) par exposition in utero ne peut pas être exclu.
Il n'a pas été observé d'effet génotoxique de la tobramycine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Dans la mesure où aucune étude de compatibilité n'a été menée, ce médicament ne doit pas être dilué ni mélangé dans le nébulisateur avec d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'expiration figurant après la mention EXP sur le récipient.
Après ouverture du récipient unidose: utiliser immédiatement. Une solution non utilisée doit être jetée, dans la mesure où Bramitob ne contient aucun agent conservateur.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Les sachets de Bramitob (intacts ou ouverts) peuvent être entreposés à température ambiante (15- max. 25 °C) pendant au maximum 3 mois.
Conserver le produit dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
La solution de Bramitob dans le récipient unidose est normalement jaunâtre. Des changements de couleur peuvent se produire, qui n'indiquent pas une perte d'efficacité, si le produit a été conservé conformément aux instructions.
Remarque concernant la manipulation
Le récipient unidose ne doit être ouvert qu'immédiatement avant son utilisation. Une solution tout juste ouverte, mais non utilisée immédiatement, doit être jetée et non pas gardée en vue d'une utilisation ultérieure. L'utilisation de Bramitob doit être conforme aux normes habituelles d'hygiène. L'appareil utilisé doit être propre et fonctionner correctement. Le nébulisateur, qui n'est conçu que pour un usage individuel, doit être nettoyé et désinfecté régulièrement.
Pour le nettoyage et la désinfection du nébulisateur, voir les instructions en annexe.
Dose quotidienne maximale supportable:
La dose quotidienne maximale de Bramitob n'a pas été déterminée.
Instructions pour l'ouverture du récipient unidose:
1.Plier le récipient unidose dans les deux sens.
2.Détacher le récipient unidose le long des lignes, d'abord en haut, ensuite au milieu.
3.Ouvrir le récipient unidose en tournant la languette dans le sens de la flèche.
4.Appuyer doucement sur les parois du récipient unidose pour verser le médicament dans le récipient du nébulisateur prévu à cet effet. Une fois versé dans le nébulisateur, le contenu d'un récipient unidose (300 mg), doit être administré en inhalation pendant environ 15 minutes. Pour cela, on utilise un nébulisateur réutilisable, PARI LC PLUS avec le compresseur PARI TURBO BOY (la vitesse d'administration atteint 6.2 mg/min, la quantité globale de médicament administré 92.8 mg). Bramitob est inhalé alors que le patient est en position assise ou debout et respire normalement à travers l'embout buccal du nébulisateur. Des pinces nasales peuvent faciliter la respiration par la bouche pour le patient. Les patients doivent poursuivre leurs séances habituelles de physiothérapie respiratoire. En fonction de la nécessité clinique, l'utilisation de bronchodilatateurs appropriés doit être poursuivie. Il est conseillé aux patients qui prennent plusieurs traitements différents des voies respiratoires de se conformer à la séquence suivante:
Bronchodilatateur, physiothérapie respiratoire, autres médicaments en inhalation, et pour finir, Bramitob.
Bramitob ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments pour l'inhalation.

Numéro d’autorisation

58751 (Swissmedic).

Présentation

Le médicament se présente sous forme de récipients unidoses en polyéthylène dans des sachets scellés contenant chacun 4 récipients unidoses.
Conditionnement: 56 récipients unidoses. (A)

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.
Distribution
Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.

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