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Information professionnelle sur Fluorure de sodium 18F ZRP:USZ - Zentrum für Radiopharmazie, Nuklearmedizin
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif
[18F]Fluorure
Nucléide: [18F]Fluor
Excipients
Chlorure de sodium 9 mg/mL
Spécifications:
Pureté du radionucléide: 18F > 99.9%
Pureté radiochimique: [18F] Fluorure > 98.5%

Indications/possibilités d’emploi

Diagnostic oncologique
·Identification, stadification, contrôle de l’évolution et du traitement de métastases osseuses, après identification d’une tumeur primaire dans d’autres organes (notamment poumons, sein et prostate).
·Identification de tumeurs primaires du squelette.
·Diagnostic primaire de métastases osseuses en cas de cancer supposé dans différents organes, ou douleurs osseuses d’origine inconnue.
Diagnostic de lésions osseuses non cancéreuses
·Identification de lésions squelettiques après un incident traumatique ou en cas de douleur osseuse chronique d’origine supposée non cancéreuse.
·Détermination de la sévérité de troubles systémiques du métabolisme osseux (ostéoporose, morbus paget, hyperparathyroïdie, ostéodystrophie).
·Contrôle de la guérison de fractures osseuses complexes ainsi que de l’évolution de greffes osseuses.

Posologie/mode d’emploi

Posologie usuelle
Pour les adultes (masse corporelle de 75 kg), la dose de radioactivité recommandée pour une injection intraveineuse peut atteindre 370 MBq (5 MBq/kg).
Enfants et adolescents
Les expériences cliniques sont encore insuffisantes quant à l’application diagnostique de Fluorure de sodium 18F ZRP sur des patients pédiatriques. C’est pourquoi l’indication d’une application sur des enfants et des jeunes adultes quant à la justification des risques de l’exposition au rayonnement par rapport à l’information diagnostique attendue est particulièrement critique. L’absorption supérieure par unité de dose (MBq) dans les organismes infantiles par rapport aux adultes doit être prise en compte. Pour les enfants, l’activité à appliquer est calculée en multipliant l’activité recommandée pour les adultes par un facteur issu du tableau suivant (Pediatric Task Group de la European Association of Nuclear Medicine, EANM).*

3kg=0.10

14kg=0.36

26kg=0.56

38kg=0.73

50kg=0.88

4kg=0.14

16Kg=0.40

28kg=0.58

40kg=0.76

52-54kg=0.90

6kg=0.19

18 kg=0.44

30kg=0.62

42kg=0.78

56-58kg=0.92

8kg=0.23

20 kg=0.46

32kg=0.65

44kg=0.80

60-62kg=0.96

10kg =0.27

22 kg=0.50

34kg=0.68

46kg=0.82

64-66kg=0.98

12kg=0.32

24 kg=0.53

36kg=0.71

48kg=0.85

68kg=0.99

* voir également «online pediatric dosage card» sur: http://www.eanm.org/scientific_info/dosagecard/dosagecard.php
Mode d’administration
Préparation du patient
Afin de limiter l’exposition de la vessie au rayonnement, une hydratation adéquate du patient doit être assurée. Pour ceci, administrer au moins 250 ml d’eau avant l’examen, et demander au patient de se vider régulièrement la vessie dans la première demi-heure suivant l’injection et pendant les heures suivantes. Pour des raisons de protection contre le rayonnement pour lui-même et son entourage, le patient doit bien rincer abondamment les toilettes après utilisation pendant les 12 premières heures suivant l’examen, et laver séparément les sous-vêtements souillés d’urine et de matières fécales.
Réalisation de l’examen
Le médicament est injecté une fois par intraveineuse. L’activité de la solution est déterminée avant l’application. Le volume d’application est défini selon le laps de temps entre le premier calibrage et le moment de l’application; des facteurs de correction de la désintégration correspondant doivent être calculés puis mesurés avec un mesureur d’activité avant l’injection. Au moment de l’injection, veiller minutieusement à ce que la substance radioactive ne pénètre pas dans les tissus voisins (cf. mesures de précaution pour l’application).
Les clichés sont généralement réalisés 1 à 2 heures après l’injection. Une prolongation de la durée entre l’administration de la substance et la prise de vue peut favoriser la répartition de la radioactivité dans les os et le reste de l’organisme. Un drainage de la vessie juste avant la prise de vue améliore la qualité de l’image en raison de la diminution de la radioactivité dans les reins.
Si nécessaire, des examens répétés peuvent être réalisés à court terme.
Interprétation des prises de vue par TEP au Fluorure de sodium 18F ZRP
La grande affinité de liaison des os avec le 18fluorure et l’absence de liaison à d’autres structures du corps fait du Fluorure de sodium 18F ZRP une substance permettant d’obtenir une excellente qualité des prises de vue ainsi qu’une grande sensibilité et spécificité de l’identification de la tumeur. Le 18fluorure est généralement considéré comme le marqueur le plus sensible pour l’identification de lésions osseuses, offrant la possibilité d’identifier la totalité des métastases osseuses existantes et devançant donc d’autres marqueurs ostéotropes (phosphates marqués au 99mTc et dérivés d’acide phosphoreux). Des défauts minimes du tissu osseux d’un diamètre de quelques millimètres peuvent ainsi être identifiés avec précision. Il n’existe cependant aucune différence dans l’intégration de 18fluorure entre des métastases osseux et des lésions osseuses non-cancéreuses, de telle façon que la faible spécificité du diagnostic concernant la différenciation entre défauts osseux malins et bénins est difficile, et requiert une interprétation supplémentaire par imagerie anatomique (IRM, scanner). Les procédés d’analyse par TEP et scanner se sont avérés particulièrement appropriés pour le diagnostic osseux différencié.
Puisque le 18fluorure n’indique pas directement la croissance cancéreuse mais illustre les processus secondaires (activité ostéogène après lésion osseuse), le Fluorure de sodium 18F ZRP ne convient pas à l’identification de stades anticipés de métastases osseux, apparaissant principalement sous forme de métastases de la moelle osseuse et n’entraînant encore aucun défaut osseux majeur. En cas d’examen combiné scanner/TEP, le Fluorure de sodium 18F ZRP peut être utile.
Exposition aux rayonnements
Selon les publications ICRP 53 et 80, l’injection de 18fluorure permet d’atteindre une dose d’irradiation correspondant aux valeurs du tableau ci-dessous.
La dose d’irradiation effective s’élève environ à 10 mSv pour l’administration d’une activité de 370 MBq sur une personne adulte normale (masse corporelle de 75 kg). L’organe le plus exposé est la vessie (81,4 mGy), ce qui entraîne le besoin de drainages fréquents. Suivent ensuite de loin la surface des os et la moelle osseuses (14,8 mGy).

Organe

Dose absorbée / activité administrée (mGy/MBq)

Adulte

15 ans

10 ans

5 ans

1 an

Surrénales

0.01

0.012

0.018

0.028

0.052

Parois vésicales

0.22

0.27

0.40

0.61

1.10

Surfaces osseuses

0.04

0.05

0.079

0.13

0.30

Sein

0.0061

0.0061

0.0097

0.015

0.030

Paroi stomacale

0.0067

0.008

0.013

0.019

0.036

Intestin grêle

0.0094

0.012

0.018

0.028

0.052

Côlon ascendant

0.0089

0.010

0.016

0.026

0.046

Côlon descendant

0.013

0.016

0.025

0.037

0.063

Reins

0.020

0.025

0.036

0.053

0.097

Foie

0.0069

0.0084

0.013

0.021

0.039

Poumons

0.0068

0.0084

0.013

0.020

0.039

Ovaires

0.013

0.016

0.023

0.036

0.063

Pancréas

0.0073

0.0096

0.015

0.023

0.044

Moelle osseuse rouge

0.04

0.053

0.088

0.18

0.38

Rate

0.0074

0.0088

0.014

0.021

0.041

Testicules

0.011

0.013

0.021

0.033

0.062

Thyroïde

0.0068

0.0084

0.013

0.020

0.036

Utérus

0.019

0.023

0.037

0.057

0.099

Autres tissus

0.0084

0.010

0.015

0.024

0.044

Dose effective / activité administrée (mSv/MBq)

0.024

0.029

0.044

0.073

0.140

Contre-indications

- Hypersensibilité à l’un des composants
- Grossesse

Mises en garde et précautions

- Contre-indications relatives / restrictions d‘utilisation
Les examens ne doivent être réalisés que lorsque l’utilité de l’examen est supérieure au risque de l’irradiation. Ceci concerne particulièrement les enfants, adolescents et femmes allaitantes.
- Protection contre les rayonnements
Les préparations radioactives doivent être manipulées avec le plus grand soin et selon des mesures de protections strictes, afin de réduite au maximum l’irradiation des patients et du personnel. Chaque application de produits radio-pharmaceutiques sur des patients est soumise exclusivement à la compétence et la responsabilité d’un spécialiste en médecine nucléaire officiellement reconnu. Dans ce cas, l’administration doit être réalisée selon les règles de la protection contre le rayonnement.
Ce médicament contient jusqu’à 35 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut 1.8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune interaction n’est connue.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des tests sur des animaux ont prouvé que du fluorure de sodium non radioactif à forte dose avait une influence sur la fertilité ainsi que des effets toxiques pour l’embryon et le fœtus. À la faible dose appliquée pour les examens radio-diagnostiques, il n’a cependant aucun effet. Des effets nuisibles de l’irradiation de la mère sur le fœtus et le nourrisson ne peuvent par contre pas être exclus. Le Fluorure de sodium 18F ZRP ne devrait donc pas être administré aux femmes enceintes.
S’il est nécessaire d’administrer un médicament radioactif à une femme en âge d’enfanter, vérifier si elle est enceinte. Considérer une grossesse en cas d’absence de menstruations.
Supposer que le 18fluorure peut passer dans le lait maternel, même si des examens à ce sujet sont manquants. Avant d’administrer le médicament à une femme allaitante, vérifier un rapport l’examen après la période d’allaitement est cliniquement envisageable. Si un examen est nécessaire, interrompre l’allaitement pendant au moins 12 heures après l’administration de Fluorure de sodium 18F ZRP et éliminer le lait maternel pompé.
En outre, pour des raisons de protection contre le rayonnement, il est recommandé d’éviter tout contact direct entre la mère et le nourrisson pendant les 12 premières heures suivant l’injection.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été réalisée.

Effets indésirables

Les fluorures sont naturellement présents dans le corps. La faible quantité de fluorures compris dans le Fluorure de sodium 18F ZRP peut avoir des effets sur les fonctions normales de l’organisme humain.
Puisque les quantités de substance active utilisées pour l’examen sont très faibles (ordre de grandeur < 2 µg), les risques de l’application sont principalement liés à l’irradiation. Un rayonnement ionisant peut entraîner des cancers et des troubles génétiques. Pour les examens diagnostiques avec agents radio-pharmaceutiques, la dose d’irradiation est inférieure à 20 mSv, afin que la probabilité d'apparition de ces effets soit minime.
Comme pour d’autres préparations injectables, des réactions allergiques et symptômes anaphylactiques ne peuvent pas être exclus.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L’activité doit être mesurée avant chaque application intraveineuse pour déterminer le dosage. Un surdosage au sens pharmacologique est exclu pour les dosages utilisés pour le diagnostic.
Traitement
En cas de surdosage de la radioactivité, l’exposition au rayonnement peut être réduite par des mesures influant le flux urinaire (diurèse forcée) et un drainage fréquent de la vessie.

Propriétés/Effets

Code ATC
V09IX06
Propriétés physiques
Le fluor [18F] a un temps de demi-vie de 110 minutes et se désintègre sous émission de positrons avec une énergie maximale de 0,633 MeV, suivie d’un rayonnement gamma par l’annulation de paires positron/électron avec une énergie de 0,511 MeV.
Mécanisme d’action
Groupe pharmaco-thérapeutique: radio-diagnostique (Code ATC: V09).
L’utilisation de Fluorure de sodium 18F ZRP pour la scintigraphie osseuse par TEP repose sur l‘affinité du 18fluorure pour les os. Le fluorure entraîne une densification des composants osseux minéraux par liaison avec l‘hydroxyapatite ainsi que sa transformation en fluorapatite par échange ionique. Par ailleurs, le fluorure stimule la synthèse de protéines dans les ostéoblastes. Des processus malins dans les os entraînent des modifications de la formation de tissus osseux, primaires par la stimulation de la reformation osseuse ou secondaires par l’augmentation des processus de réparation des défauts ostéolytiques ou les deux. Des lésions non-cancéreuses du squelette dont les causes sont traumatiques, corrosives ou infectieuses sont également éliminées par une ostéogénèse renforcée. Dans tous ces cas de formation osseuse, le 18fluorure est intégré dans les régions osseuses concernées. L’incorporation dans les os nouvellement formés est 3 à 10 fois supérieure que dans les os non concernés et dormants. En raison de son mécanisme d’action, le Fluorure de sodium 18F ZRP n’identifie pas directement un processus malin, mais indique un processus réactif à une traumatisation maligne ou bénigne. L’effet n’est ainsi pas spécifique à une tumeur, mais indique de la même façon les régions d’augmentation physiologique et pathologique de la formation osseuse.
Un dépôt accru de 18fluorure sur les articulations a également lieu en cas de maladies telles que l’ostéomyélite, la dysplasie fibreuse, la spondylite tuberculeuse, le morbus paget, l’hyperostose frontale interne, la myosite ossifiante et sur des épiphyses à croissance rapide.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l’injection intraveineuse, le 18fluorure disparaît rapidement du flux sanguin par enrichissement dans le squelette et élimination par les reins.
Distribution
Sous 4 à 5 heures, les concentrations plasmatiques chutent à des valeurs inférieures à 5 % de la dose appliquée. L’élimination par les reins équivaut à 25 - 40 % de la dose pendant la même période. L’enrichissement dans les os comprend aussi bien un dépôt réversible sur la surface osseuse avec échange d’ions hydroxyles par des ions fluorures que l’intégration irréversible dans la partie minérale des os. Au total, 50 à 60 % du 18fluorure administré est lié aux os, le reste est éliminé par les reins.
Métabolisme
Les propriétés pharmacocinétiques du 18fluorure permettent d’étudier quantitativement, par TEP, les défauts de la formation osseuse en cas de maladies osseuses métaboliques. Différents modèles mathématiques de cinétique osseuse du marqueur permettent de tirer des conclusions diagnostique sur ces maladies. Les paramètres cinétiques déduits de ces modèles sont également appliqués dans le monitoring de l‘évolution des métastases osseuses.
Elimination
L’excrétion est réalisée par filtration glomérulaire en cas de réabsorption tubulaire passive modérée. L’accumulation accrue du marqueur dans l’os et la clairance rénale rapide permettent d’obtenir une représentation précise de l’organe cible avec une activité de fond nettement inférieure dans d’autres tissus et organes (sauf reins) dès 30 à 60 minutes après l’injection.

Données précliniques

L’absorption de fluorure par l’organisme humain est notamment déterminée par la fluoration de l’eau potable pour la prophylaxie des caries dans les pays industriels. La concentration en fluorures s’élève ici en moyenne à 1 µg/ml (1 ppm). Par ailleurs, le fluorure est localement utilisé comme composant de dentifrices et autres préparations pour la prophylaxie des caries. Selon nos connaissances actuelles et expériences, l’absorption de 100 µg de fluorure/kg de masse corporelle/jour est la quantité la plus faible pouvant entraîner des effets secondaires chez les nourrissons et les jeunes enfants (lowest-observed adverse effect level). En cas d’absorption quotidienne de fluorure de 10 mg (> 100 µg/kg/jour), l’apparition de fluorose dentaire chez les enfants au moment de la croissance des dents ou la modification de squelette (fluorose squelettiques) chez les adolescents et adultes ne peuvent être exclues. En général, un apport quotidien de fluorure de 3 à 4 mg (50 µg/kg/jour) est recommandé. Pour le traitement de l’ostéoporose, une dose quotidienne de fluorure pouvant atteindre 22,6 mg (2 x 25 mg de fluorure de sodium) est utilisée.
La toxicologie du fluorure de sodium a été abondamment testée. Pour plusieurs espèces animales, des valeurs de LD50 de l’ordre de grandeur de 25 à 50 mg/kg pour une prise unique par intraveineuse. Les limites de risque indiquées pour l’absorption chronique de fluorure résultent d’études de toxicité chroniques réalisées sur des animaux par administration orale. Le fluorure de sodium a présenté des effets mutagènes dans les systèmes testés in vitro qui ne se sont pas confirmés dans lors des examens in vivo. Lors d’études à long terme sur des rats et des souris, aucun effet cancérigène n’a été identifié. Les examens relatifs à la reproduction réalisés chez les rats et les lapins ont indiqué des troubles de la fertilité pour des doses quotidiennes de 5 mg/kg, ainsi que des effets embryotoxiques et foetotoxiques (troubles du développement, létalité, défauts dentaires et malformations de la mâchoire) chez les rats et les souris à des doses plus élevées (à partir de 100 mg/kg/jour).
La quantité de fluorure administrée pour l’application diagnostique est inférieure à 2 µg et est donc inférieure de plusieurs ordres de grandeur à la dose considérée comme toxique pour une administration unique par intraveineuse. Les risques pour la sécurité peuvent ainsi être exclus pour les quantités administrées pour l’application diagnostique, et ne peuvent être attribués qu'à l'exposition aux rayonnementsliée à l’examen.

Remarques particulières

Incompatibilité
Afin de réduire l’activité de la solution, celle-ci peut être diluée dans une solution saline parentérale à 0,9 %. Respecter des méthodes de travail aseptisées pour toutes les manipulations.
Stabilité
Le Fluorure de sodium 18F ZRP doit être utilisé sous 12 heures suivant la fin de sa synthèse (moment du calibrage), indiquée sur l’étiquette du récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Jusqu’à la première application, le médicament radioactif peut être conservé verticalement dans le récipient d’origine et le pot en plomb à température ambiante (15-25°C), car la préparation ne contient pas de conservateur.
Remarques concernant la manipulation
L’utilisation de substances radioactives sur l’homme est soumise à l’ordonnance sur la radioprotection. La manipulation de substances radioactives requiert une autorisation de l’office fédéral de la santé publique. Lors de la manipulation de substances radioactives et du traitement de déchets radioactifs, les mesures de protection de l’ordonnance mentionnée ci-dessus doivent être observées, afin d’éviter toute irradiation inutile des patients et du personnel. Les solutions radioactives non utilisées et les objets contaminés par ces solutions doivent être conservés dans une salle de stockage prévue à cet effet jusqu‘à la décroissance de l’activité au seuil de tolérance du radionucléide. Observer l’ordonnance sur la radioprotection (ORaP, RS 814.501).

Numéro d’autorisation

61248 (Swissmedic)

Présentation

Flacon de 10 ml avec l’activité correspondant au besoin de l’utilisateur, de 200 à 80 000 MBq (au moment du remplissage). (A)

Titulaire de l’autorisation

USZ – Zentrum für Radiopharmazie, Nuklearmedizin, Zürich

Mise à jour de l’information

Novembre 2020

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