Propriétés/Effets

Code ATC
C01CX08
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Le lévosimendan augmente la sensibilité au calcium des protéines contractiles par liaison calcium-dépendante à la troponine C cardiaque. Le lévosimendan augmente ainsi la force contractile du myocarde sans altérer la relaxation ventriculaire. Il ouvre également les canaux potassiques sensibles à l'ATP dans le muscle lisse vasculaire, induisant une réduction de la résistance vasculaire systémique et artérielle coronaire. In vitro, le lévosimendan est en outre un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, l'action inotrope positive et vasodilatatrice du lévosimendan induit une augmentation de la force contractile et une réduction de la précharge et de la postcharge sans impact négatif sur la fonction diastolique.
Certains éléments indiquent que le lévosimendan n'agit pas spécifiquement sur les muscles cardiaque et vasculaires, mais également sur le diaphragme. On ignore toutefois la pertinence clinique de cet éventuel effet. In vitro, le lévosimendan est aussi un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III et ouvre, in vitro et in vivo, les canaux potassiques sensibles à l'ATP dans les mitochondries cardiaques.
Des études hémodynamiques ont mis en évidence un effet dose-dépendant du lévosimendan après administration intraveineuse. Le lévosimendan a augmenté la capacité d'éjection, le volume systolique, la fraction d'éjection et la fréquence cardiaque. Le lévosimendan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique, la pression artérielle pulmonaire d'occlusion, la pression auriculaire droite et la résistance vasculaire périphérique. Les améliorations hémodynamiques sont atteintes sans augmentation significative de la consommation d'oxygène.
La courbe dose-réponse des effets pharmacodynamiques du lévosimendan suit une cinétique de saturation.
Efficacité clinique
Etudes cliniques associées à l'insuffisance cardiaque aiguë
Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1117 patients traités par lévosimendan et de 1113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
Programme REVIVE
REVIVE I
Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant n = 100 patients souffrant d'ADHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20 %). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
REVIVE II
Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez n = 600 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 100 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 ou > 5.4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
Le résultat du critère d'évaluation principal était statistiquement significatif (p = 0.015) en faveur du lévosimendan; l'état clinique s'était amélioré chez plus de patients et s'était détérioré chez moins de patients.

Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 6 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation au cours des 14 premiers jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport au placebo. Par rapport au groupe placebo, la mortalité globale au cours des 90 premiers jours était numériquement plus élevée dans le groupe lévosimendan (15 % versus 12 %, ns). Les résultats d'une analyse post hoc ont montré qu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 60 mmHg avant le début du traitement augmentaient le risque de mortalité.
La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: hypotension (50 % versus 36 %); céphalées (30 % versus 15 %); tachycardie ventriculaire (25 % versus 17 %); fibrillation auriculaire (9 % versus 2 %); extrasystoles ventriculaires (8 % versus 2 %).
SURVIVE
Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 80 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79 % des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37 % des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6 % de la dopamine par voie intraveineuse.
Concernant la mortalité globale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le lévosimendan et la dobutamine au cours de la période de 180 jours (26.1 % vs 27.9 %, Hazard Ratio 0.91, IC à 95 %: de 0.74 à 1.13; p = 0.401).
Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 24 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation dans le cadre des 180 jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport à la dobutamine.
La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: fibrillation auriculaire (9 % versus 6 %); hypokaliémie (9 % versus 6 %); céphalées (8 % versus 5 %); agitation (1 % versus 0 %). La survenue d'une insuffisance cardiaque était plus fréquente dans le groupe sous dobutamine (17 % versus 12 %).
LIDO
Cette étude en double aveugle comparant le lévosimendan à la dobutamine a inclus 203 patients qui avaient été hospitalisés en raison d'une insuffisance cardiaque à bas débit («low-output») et qui nécessitaient une surveillance hémodynamique invasive, ainsi qu'un traitement par inotropes intraveineux.
Le lévosimendan a été administré sous forme d'une dose initiale de 24 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.1–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée en perfusion continue à une dose de 5–10 microgrammes/kg/min pendant 24 heures. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique < 85 mmHg ou fréquence cardiaque > 120 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; douleurs thoraciques; tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire persistante au cours des 2 dernières semaines; bloc AV de deuxième ou troisième degré; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); insuffisance hépatique; tamponnade cardiaque; syndrome de détresse respiratoire aiguë ou choc septique; vasodilatateurs ou inotropes intraveineux au moment de la randomisation. L'index cardiaque moyen des patients recrutés était de 1.9 ml/min/m2 et la pression capillaire pulmonaire moyenne (wedge) de 25 mmHg.
Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la capacité d'éjection de ≥30 % et la baisse concomitante de la pression capillaire pulmonaire (wedge) de ≥25 % après 24 heures. Ce résultat a été atteint chez 28 % des patients traités par le lévosimendan et chez 15 % des patients traités par la dobutamine (p = 0.025).
Concernant les critères d'évaluation secondaires, un effet bénéfique significativement plus important sur plusieurs variables hémodynamiques (capacité d'éjection, pression capillaire pulmonaire [wedge], pression artérielle pulmonaire diastolique) a été observé sous lévosimendan après 24 heures. La mortalité à 1 mois était de 8 % contre 17 % en faveur du lévosimendan (Hazard Ratio 0.43 [IC à 95 % 0.18–1.00]; p = 0.049). Aucune différence significative n'a été observée quant à l'amélioration des symptômes.
La fréquence de survenue d'une angine de poitrine, de douleurs thoraciques ou d'ischémie myocardique était significativement plus élevée dans le groupe sous dobutamine (7 % versus 0 %).
Etudes cliniques en chirurgie cardiaque
Les résultats de deux des plus importantes études contrôlées contre placebo ne soutiennent pas l'administration du lévosimendan dans la chirurgie cardiaque et sont décrits ci-après.
LEVO-CTS
Dans le cadre d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 882 patients ayant subi une opération cardiaque impliquant le recours à un bypass cardio-pulmonaire, du lévosimendan a été administré (0,2 μg/kg/min pendant 60 minutes, suivi de 0,1 μg/kg/min pendant 23 heures) à l'induction de l'anesthésie auprès de patients présentant une FEVG préopératoire ≤35%. Les critères d'évaluation principaux combinés n'ont pas été satisfaits dans le cadre de l'étude.
L'administration prophylactique du lévosimendan ne s'est pas traduite par une réduction du taux du critère d'évaluation combiné à court terme composé du décès, de la substitution rénale, de l'infarctus du myocarde peropératoire ou du recours à un système d'assistance cardiaque mécanique par rapport au placebo. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
LICORN
Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, multicentrique et initiée par un médecin investigateur réunissant 336 patients adultes présentant une FEVG ≤40% et auprès desquels la pose d'un bypass coronaire était prévue (avec ou sans opération valvulaire). Le lévosimendan a été perfusé sans dose d'attaque pendant un intervalle de 24 heures suite à l'induction de l'anesthésie (0,1 μg/kg/min). Le résultat principal résidait dans la combinaison d'une perfusion de catécholamine nécessaire même après 48 heures, du besoin post-opératoire de systèmes d'assistance mécaniques ou de la nécessité d'une substitution rénale. Auprès des patients présentant une FEVG ≤40% et qui ont subi un bypass coronarien (avec ou sans opération valvulaire), le lévosimendan en comparaison avec le placebo n'a pas présenté de différence significative en termes de critère d'évaluation combiné. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.