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Information professionnelle sur Adempas®:Bayer (Schweiz) AG
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Données précliniques

Des études sur la pharmacologie de sécurité chez des rats et des chiens ont permis de constater essentiellement des effets sur le système cardio-vasculaire, dus à l'activité pharmacodynamique. On a constaté une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo chez le rat et la souris.
Les effets observés dans les études de toxicité après une administration répétée étaient dus à l'importante activité pharmacodynamique du riociguat (effets relaxants sur la musculature lisse). Ces effets ont englobé des effets hémodynamiques avec des modifications compensatoires de l'hémogramme de la lignée rouge et des glandes surrénales ainsi que des troubles gastro-intestinaux.
Chez les rats adolescents, dont la croissance est rapide, des effets sur la formation de la masse osseuse (augmentation de la masse osseuse totale) ont été enregistrés. Aucun effet de cette sorte n'a en revanche été observé après l'administration de riociguat à des rats ayant terminé leur croissance.
On n'a pas constaté d'effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles.
Dans des études sur la toxicité développementale chez le rat et le lapin, une toxicité du riociguat sur la reproduction a été constatée. Chez le rat, une exposition systémique des femelles correspondant à 8.1 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour) a été associée à un taux de gestation réduit en raison de résorptions précoces. L'incidence de malformations du cœur était significativement accrue lors d'une telle exposition, mais des malformations du cœur ont aussi été observées chez des animaux individuels lors d'une exposition correspondant aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Chez le lapin, on a déjà observé des avortements et une toxicité pour le fœtus à partir d'une exposition systémique correspondant à 3.8 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour).
Aucune génotoxicité n'a été constatée dans les études conventionnelles.
Chez des rats, une exposition systémique à Adempas allant jusqu'à à six fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques n'a pas été cancérogène.
Dans une étude sur la cancérogénicité chez la souris, des expositions correspondant approximativement à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques ont causé des perturbations de la motilité gastro-intestinale, une dysbiose et des inflammations chroniques, suivies de dégénérescences de la muqueuse et d'une hyperplasie réactive, ainsi que d'une augmentation statistiquement non significative de tumeurs intestinales. Cette séquence d'événements est une réaction typique de la souris à des irritations telles que des inflammations ou des dégénérescences; les tumeurs sont par conséquent considérées comme n'ayant aucune signification pour l'homme.
Les effets du métabolite principal déméthylé, également étudié de façon approfondie, ne se sont globalement pas distingués qualitativement de façon notable de ceux de la substance mère. Contrairement au riociguat, il a cependant provoqué – surtout chez le rat – une néphrotoxicité lors d'une administration de doses élevées, avec une marge de sécurité d'au moins 8 par rapport à l'exposition thérapeutique. Un risque pour l'être humain est donc improbable.

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