InteractionsAucune étude d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Vokanamet; des études correspondantes ont toutefois été réalisées avec chacun des principes actifs (la canagliflozine et la metformine) de Vokanamet. L'administration concomitante de canagliflozine (300 mg une fois par jour) et de metformine (2000 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine et de la metformine.
Canagliflozine
Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
La canagliflozine est essentiellement métabolisée par glucuronoconjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B4 (UGT2B4).
Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que la canagliflozine inhibe légèrement les isoenzymes 3A4, 2B6, 2C8 et 2C9 du CYP450. Toutefois, aucune interaction cliniquement significative n'a cependant été observée dans une étude clinique. La canagliflozine n'a pas induit ou inhibé d'autres isoenzymes du CYP450. La canagliflozine ne devrait donc pas modifier la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces enzymes et administrés simultanément.
La canagliflozine est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et un inhibiteur faible de la P-gp.
La canagliflozine subit un métabolisme oxydatif minime (voir "Pharmacocinétique" ). Il est donc improbable que d'autres médicaments aient des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la canagliflozine par l'intermédiaire du système du cytochrome P450.
Données in vivo
Effet d'autres médicaments sur la canagliflozine
Les effets d'autres médicaments sur la canagliflozine ont été évalués dans des études cliniques. La ciclosporine, l'hydrochlorothiazide, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), la metformine et le probénécide n'ont pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.
Rifampicine: L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur non sélectif de plusieurs enzymes UGT et transporteurs de médicaments, dont l'UGT1A9, l'UGT2B4, la P-gp et le MRP2, a diminué l'exposition à la canagliflozine. Cette diminution de l'exposition à la canagliflozine peut réduire l'efficacité. Lorsqu'un inducteur de ces UGT et systèmes de transport de médicaments (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis [Hypericum perforatum]) doit être administré en même temps que la canagliflozine, il convient de surveiller le taux d'HbA1c chez les patients recevant une dose de Vokanamet de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour. Une augmentation de la dose de Vokanamet à 150 mg de canagliflozine deux fois par jour peut être envisagée si les patients tolèrent actuellement 50 mg de canagliflozine deux fois par jour et nécessitent un contrôle glycémique supplémentaire.
Tableau 1: Effets de médicaments concomitants sur la disponibilité systémique de la canagliflozine
Médicament concomita Dose du médicament Dose de canagliflozi Rapport des moyennes
nt concomitant1 ne1 géométriques
(rapport avec/sans
médicament concomita
nt)Aucun effet=1,0
AUC2(IC à 90%) Cmax(IC à 90%)
Ajustement de la
dose éventuellement
nécessaire (voir
indications précéden
tes dans le texte):
Rifampicine 600 mg une fois par 300 mg 0,49(0,44; 0,54) 0,72(0,61; 0,84)
jour pendant 8 jours
Aucun ajustement de
la dose de canaglifl
ozine pour:
Ciclosporine 400 mg 300 mg une fois par 1,23(1,19; 1,27) 1,01(0,91; 1,11)
jour pendant 8 jours
Éthinylestradiol et 0,03 mg d'éthinylest 200 mg une fois par 0,91(0,88; 0,94) 0,92(0,84; 0,99)
lévonorgestrel radiol et 0,15 mg jour pendant 6 jours
de lévonorgestrel
Hydrochlorothiazide 25 mg une fois par 300 mg une fois par 1,12(1,08; 1,17) 1,15(1,06; 1,25)
jour pendant 35 jour pendant 7 jours
jours
Metformine 2000 mg 300 mg une fois par 1,10(1,05; 1,15) 1,05(0,96; 1,16)
jour pendant 8 jours
Probénécide 500 mg une fois par 300 mg une fois par 1,21(1,16; 1,25) 1,13(1,00; 1,28)
jour pendant 3 jours jour pendant 17
jours
1 Dose unique, sauf indication contraire.
2 AUCinf pour les médicaments administrés en dose unique et AUC24h pour les médicaments administrés en plusieurs doses.
Effet de la canagliflozine sur d'autres médicaments
Dans les études d'interactions chez des sujets sains, la canagliflozine n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs à l'état d'équilibre sur la pharmacocinétique de la metformine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glibenclamide, de la simvastatine, du paracétamol ou de l'hydrochlorothiazide.
Digoxine: L'association de 300 mg de canagliflozine une fois par jour pendant 7 jours à une dose unique de 0,5 mg de digoxine, suivie de 0,25 mg par jour pendant 6 jours, a entraîné une augmentation de 20% de l'AUC de la digoxine et de 36% de la Cmax de la digoxine, éventuellement en raison d'une interaction au niveau de la P-gp. Les patients prenant de la digoxine ou d'autres glucosides cardiotoniques (p.ex. digitoxine) doivent être surveillés de manière appropriée.
Lithium: L'utilisation concomitante d'un inhibiteur du SGLT2 et de lithium peut réduire la concentration sérique de lithium. Pendant l'instauration du traitement par la canagliflozine et lors de modifications de la dose, la concentration sérique de lithium doit être surveillée de manière plus fréquente.
Tableau 2: Effet de la canagliflozine sur la disponibilité systémique de médicaments concomitants
Médicament concomita Dose du médicament Dose de canagliflozi Rapport des moyennes
nt concomitant1 ne1 géométriques
(rapport avec/sans
médicament concomita
nt)Aucun effet=1,0
AUC2(IC à 90%) Cmax(IC à 90%)
Concernant la
pertinence clinique,
voir indications
dans le texte:
Digoxine 0,5 mg une fois par 300 mg une fois par Digoxine 1,20(1,12; 1,28) 1,36(1,21; 1,53)
jour le premier jour pendant 7 jours
jour, suivi de 0,25
mg une fois par
jour pendant 6 jours
Aucun ajustement de
la dose du médicamen
t concomitant
nécessaire pour:
Éthinylestradiol et 0,03 mg d'éthinylest 200 mg une fois par Éthinylestradiol 1,07(0,99; 1,15) 1,22(1,10; 1,35)
lévonorgestrel radiol et 0,15 mg jour pendant 6 jours
de lévonorgestrel
Lévonorgestrel 1,06(1,00; 1,13) 1,22(1,11; 1,35)
Glibenclamide 1,25 mg 200 mg une fois par Glibenclamide 1,02(0,98; 1,07) 0,93(0,85; 1,01)
jour pendant 6 jours
3-cis-hydroxy-gliben 1,01(0,96; 1,07) 0,99(0,91; 1,08)
clamide
4-trans-hydroxy-glib 1,03(0,97; 1,09) 0,96(0,88; 1,04)
enclamide
Hydrochlorothiazide 25 mg une fois par 300 mg une fois par Hydrochlorothiazide 0,99(0,95; 1,04) 0,94(0,87; 1,01)
jour pendant 35 jour pendant 7 jours
jours
Metformine 2000 mg 300 mg une fois par Metformine 1,20(1,08; 1,34) 1,06(0,93; 1,20)
jour pendant 8 jours
Paracétamol 1000 mg 300 mg deux fois Paracétamol 1,063(0,98; 1,14) 1,00(0,92; 1,09)
par jour pendant 25
jours
Simvastatine 40 mg 300 mg une fois par Simvastatine 1,12(0,94; 1,33) 1,09(0,91; 1,31)
jour pendant 7 jours
Simvastatine acide 1,18(1,03; 1,35) 1,26(1,10; 1,45)
Warfarine 30 mg 300 mg une fois par (R)-warfarine 1,01(0,96; 1,06) 1,03(0,94; 1,13)
jour pendant 12
jours
(S)-warfarine 1,06(1,00; 1,12) 1,01(0,90; 1,13)
INR 1,00(0,98; 1,03) 1,05(0,99; 1,12)
1 Dose unique, sauf indication contraire.
2 AUCinf pour les médicaments administrés en dose unique et AUC24h pour les médicaments administrés en plusieurs doses.
3 AUC0-12h.
Metformine
Une surveillance étroite de la glycémie s'impose lors de l'administration concomitante des médicaments mentionnés ci-dessous et de la metformine, ainsi que lors de l'arrêt de ces médicaments au cours d'un traitement par la metformine. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée du traitement associé.
Effet d'autres médicaments sur la metformine
Réduction de l'effet hypoglycémiant
Les glucocorticoïdes (systémiques et locaux), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
Renforcement de l'effet hypoglycémiant
Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, AUC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9–20%) par augmentation de l'absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'AUC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminés par sécrétion tubulaire rénale active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients recevant de tels médicaments doivent donc être étroitement surveillés lors d'un traitement par la metformine.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent abaisser la glycémie.
La glycémie peut également être diminuée par les bêtabloquants, de telles interactions étant cependant nettement moins marquées avec les bêtabloquants cardiosélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les bêtabloquants non cardiosélectifs.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
La consommation concomitante d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
Renforcement ou réduction de l'effet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.
Des troubles du contrôle glycémique (y compris une hyperglycémie ou une hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration concomitante de quinolones et de metformine.
Interactions augmentant les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir suite à une altération de la fonction rénale liée à une prise de diurétiques (notamment de diurétiques de l'anse). Par ailleurs, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés: en ce qui concerne les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'acidose lactique associé à celles-ci, voir la rubrique "Mises en garde et précautions" .
Alcool: le risque d'acidose lactique est augmenté en cas d'intoxication éthylique aiguë au cours d'un traitement par la metformine, notamment en cas de jeune préalable ou en présence d'une dénutrition ou d'une insuffisance hépatique. La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
Effet de la metformine sur d'autres médicaments
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, AUC de 12%) dont la demi-vie terminale est diminuée de 32%, sans modification de sa clairance rénale.
L'effet de la phenprocoumone peut être réduit, car son élimination est accélérée par la metformine.
Les études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont mis en évidence aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Les substances à effet sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine) peuvent diminuer la perception des signes d'alerte d'une hypoglycémie.
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