InteractionsSauf indication contraire, les données décrites ci-après ont été obtenues avec la suspension buvable ou une formulation antérieure de comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension buvable, sont considérées comme applicables également au posaconazole en solution à diluer pour perfusion, sauf celles concernant l'absorption du posaconazole (via le pH et la motilité gastrique).
En raison des plus fortes concentrations de posaconazole après administration de la solution par voie intraveineuse, cette forme d'administration est associée à un risque accru d'interactions et les modifications des concentrations plasmatiques des substances entrant en interaction peuvent être plus prononcées que ce qui a été observé avec la suspension buvable.
Après administration par voie intraveineuse de posaconazole, on ne peut également exclure des interactions dues au déplacement dans la liaison du posaconazole ou d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer la concentration plasmatique du posaconazole.
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (concentration plasmatique maximale) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe concentration plasmatique temps) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2x jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de posaconazole après l'administration de la suspension buvable (1x 200 mg le 1er jour, 2x 200 mg le 2e jour, puis 2x par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
Flucloxacilline: la flucloxacilline peut (par un mécanisme qui n'est pas encore entièrement compris) diminuer la concentration plasmatique de posaconazole. L'utilisation concomitante de flucloxacilline et de posaconazole doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Les concentrations plasmatiques du posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450.
Influence du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il convient donc d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A4. Si Noxafil est administré en même temps que des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou ses effets indésirables, et d'ajuster si nécessaire la dose.
Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:
Quinidine, halofantrine et pimozide: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.
Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:
Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.
Rifabutine: après administration orale le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme ainsi que des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.
Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:
Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole en suspension buvable 200 mg une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques d'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie ayant conduit au décès du patient. Au début d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
En cas d'instauration d'un traitement par posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement de tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis une surveillance stricte du taux de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, ainsi que lors de l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
Sirolimus: chez des volontaires sains, l'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour durant 16 jours) a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la Cmax et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.
L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Si toutefois les bénéfices pour le patient sont supérieurs aux risques, il conviendra en début de traitement par le posaconazole de patients prenant déjà du sirolimus, de réduire la dose de sirolimus en conséquence (par ex. à 1/10 de la dose précédente) et de contrôler fréquemment le taux minimal de sirolimus. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, en cas de changement de la forme d'administration, ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration répétée du posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir a été moins forte, respectivement de 1,5 fois et de 2,5 fois, lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à de plus fortes modifications de la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux du fait de l'exposition plus élevée.
Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus aux médicaments antirétroviraux en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse de respectivement 1,3 fois et de 4,6 fois. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie orale de respectivement de 2,2 fois et de 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose de l'antagoniste calcique peut être nécessaire.
Antibiotiques macrolides: étant donné que l'érythromycine et la clarithromycine sont des substrats du CYP3A4, il y a lieu d'escompter une élévation des taux plasmatiques de ces médicaments due au posaconazole.
Substrats de la Pgp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la Pgp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des concentrations de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la Pgp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance des taux de digoxine s'impose lors de l'instauration d'un traitement, d'un changement de la forme d'administration ou de l'arrêt d'un traitement au posaconazole. Les mesures de précaution adéquates doivent être prises en considération pour tous les substrats de la Pgp ayant un index thérapeutique étroit.
Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction de la dose de paracétamol).
Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques volontaires sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.
Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir "Mises en garde et précautions" ). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.
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