Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour de décompensation cardiaque en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.
Toxicité en cas d'administration répétée
Comme pour les autres antimycosiques du type azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.
Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus, chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Ce constat n'a pas été fait chez des singes traités pendant plus d'un an. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur la fonction du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit lors d'une exposition systémique 11,2 respectivement 6,3 fois supérieure à l'exposition atteinte avec des doses thérapeutiques chez l'être humain.
Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée.
Génotoxicité
Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
L'administration de posaconazole n'a pas eu de répercussions sur la fertilité chez le rat.
Des études sur la fonction de la reproduction et le développement embryo-fœtal ainsi que péri- et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale lors d'exposition inférieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition de 2,9 fois supérieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type azole, ces effets sur la fonction de reproduction sont attribués à l'inhibition de la synthèse d'hormones stéroïdiennes. Les analyses menées chez la rate indiquent que le posaconazole est excrété dans le lait.
Études de toxicité chez les animaux juvéniles
Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension buvable administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). Aucune augmentation de l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins n'a été observée après administration intraveineuse de posaconazole à de jeunes chiens d'environ 10 à 23 semaines dans une étude séparée, ni dans une autre étude chez des chiens d'environ 31 semaines qui ont reçu le médicament pendant trois mois. Le risque potentiel d'hypertrophie des ventricules cérébraux observé chez les très jeunes chiots (âgés de 2 à 8 semaines) est considéré comme non pertinent pour les patients âgés de 2 ans et plus. La signification clinique de ces résultats est inconnue.