Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le naloxégol est absorbé rapidement, la concentration maximale (Cmax) étant atteinte en moins de 2 heures. Chez une majorité de sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. Le cycle entérohépatique pourrait être une explication puisqu'une excrétion biliaire importante a été observée chez le rat.
Effets de l'alimentation: un repas riche en graisses a augmenté l'importance et la vitesse d'absorption du naloxégol. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) ont augmenté d'environ respectivement 30% et 45%.
Le comprimé de naloxégol, lorsqu'il est écrasé et mélangé dans de l'eau, administré par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présente une biodisponibilité comparable à celle du comprimé entier, avec un tmax médian respectivement de 0,75 et 1,50 heures (compris entre 0,23 et 5,02 heures) pour le comprimé écrasé administré par voie orale et pour le comprimé écrasé administré par une sonde naso-gastrique.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen au cours de la phase terminale (Vz/F) chez les volontaires sains a été compris entre 968 et 2140 l sur l'ensemble des groupes de dose et l'ensemble des études. Les résultats d'une analyse quantitative par autoradiographie du corps entier (QWBA) chez le rat et l'absence d'antagonisme des effets des opioïdes sur le SNC chez l'être humain à des doses de naloxégol inférieures à 250 mg témoignent d'une distribution minimale du naloxégol dans le SNC. La liaison du naloxégol aux protéines plasmatiques chez l'être humain est faible et la fraction non liée est comprise entre 80% et 100%.
Métabolisme
Dans une étude d'équilibre de masse chez l'être humain, 6 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma, l'urine et les fèces. Ces métabolites représentent plus de 32% de la dose administrée et ils ont été formés par Ndéalkylation, O-déméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne de PEG. Aucun des métabolites ne représentait >10% des concentrations plasmatiques de la molécule mère ou de la quantité totale de molécule mère et de ses métabolites.
Élimination
Après l'administration orale de naloxégol radiomarqué, 68% et 16% de la dose totale administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et l'urine. La molécule mère excrétée dans l'urine a représenté moins de 6% de la dose totale administrée. Ainsi, l'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure pour le naloxégol. Dans les études de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol administré à des doses thérapeutiques a été comprise entre 6 et 11 heures.
Linéarité/non-linéarité
Sur l'intervalle de doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l'ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou quasiment proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgésIl existe un faible effet de l'âge sur la pharmacocinétique du naloxégol (augmentation d'environ 0,7% de l'ASC pour chaque année d'âge supplémentaire). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés. Les patients âgés de plus de 65 ans étaient suffisamment représentés dans les études de phase III.
Sexe
Il n'y a pas d'effet du sexe sur la pharmacocinétique du naloxégol.
Origine ethnique
L'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du naloxégol est faible (diminution d'environ 20% de l'ASC du naloxégol lors de la comparaison des autres groupes versus les Caucasiens) et par conséquent aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale étant une voie mineure d'élimination du naloxégol, l'impact de l'insuffisance rénale, quelle que soit son intensité (c.-à-d. modérée, sévère et insuffisance rénale terminale), sur la pharmacocinétique du naloxégol a été minime chez la plupart des sujets. Toutefois, chez 2 des 8 patients (dans les deux groupes d'insuffisance rénale, modérée et sévère, mais pas dans le groupe d'insuffisance rénale terminale), des augmentations de l'exposition au naloxégol jusqu'à un facteur 10 ont été observées. Chez ces patients, l'insuffisance rénale peut affecter d'autres voies d'élimination (métabolisme intestinal/hépatique des médicaments), entraînant une augmentation de l'exposition. La dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg.
En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). L'exposition au naloxégol chez les patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse a été similaire à celle des volontaires sains ayant une fonction rénale normale.
Troubles de la fonction hépatique
Une diminution inférieure à 20% de l'ASC et une diminution de 10% de la Cmax ont été observées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh). L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été évalué. L'utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.