Propriétés/EffetsCode ATC
N04BD03
Mécanisme d'action
Le safinamide a un mécanisme d'action à la fois dopaminergique et non dopaminergique. Le safinamide est un inhibiteur hautement sélectif et réversible de la MAO-B qui entraîne une augmentation du taux extracellulaire de dopamine dans le striatum. Le safinamide est associé à l'inhibition voltage-dépendante des canaux sodiques (Na+) et à une modulation de la libération stimulée de glutamate. Il n'a pas été établi dans quelle mesure les effets non-dopaminergiques contribuent à l'effet global.
Pharmacodynamique
Les analyses groupées des données relatives aux effets indésirables provenant des études contrôlées contre placebo chez des patients atteints de maladie de Parkinson indiquent que l'administration concomitante de safinamide avec une large gamme de médicaments fréquemment utilisés dans cette population de patients (antihypertenseurs, bêtabloquants, hypocholestérolémiants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens, inhibiteurs de la pompe à protons, antidépresseurs, etc.) n'a pas été associée à une augmentation du risque d'effets indésirables. Les études n'étaient pas stratifiées pour les médicaments concomitants et aucune étude d'interactions randomisée n'a été réalisée pour ces médicaments.
Efficacité clinique
Études chez des patients atteints de maladie de Parkinson allant d'un stade intermédiaire à avancé
L'efficacité de Xadago comme traitement adjuvant chez les patients atteints de maladie de Parkinson au stade intermédiaire à avancé (LSPD), présentant des fluctuations motrices et recevant actuellement de la Ldopa en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antiparkinsoniens a été évaluée dans deux études en double aveugle et contrôlées contre placebo: l'étude SETTLE (étude 27919; dose flexible de 50 à 100 mg/jour; 24 semaines) et l'étude 016/018 (dose fixe de 50 et 100 mg/jour; 2 ans).
Le critère primaire d'efficacité était la variation de la "période ON sans dyskinésies gênantes" entre le début et la fin de l'étude.
Les critères secondaires d'efficacité comprenaient les évaluations de la période OFF, des scores UPDRS II et III (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – sections II et III) et du score CGI-C (Clinical Global Impression of Change).
Le tableau ci-dessous présente les principaux résultats pour le critère primaire d'efficacité et des critères secondaires d'efficacité sélectionnés des études SETTLE et 016/018. L'effet sur la période ON s'est maintenu jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle de 24 mois pour les deux doses de safinamide comparativement au placebo.
Étude 016 (24 semaines) 016/018 (2 ans) 27919 (SETTLE) (24
semaines)
Dose (mg/jour) (a) Placebo Safinamide Placebo Safinamide Placebo Safinamide
50 100 50 100 50-100 (jour)
Randomisés 222 223 224 222 223 224 275 274
Âge (ans) (b) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 62,1 (9,0) 61,7 (9,0)
Durée du Parkinson 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 9,0 (4,9) 8,9 (4,4)
(ans) (b)
Période ON sans
dyskinésies gênantes
(h) (c)
Début de l'étude (b) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,1 (2,5) 9,3 (2,4)
Variation MMC (ET) 0,5 (0,2) 1,0 (0,2) 1,2 (0,2) 0,8 (0,2) 1,4 (0,2) 1,5 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1)
Diff MC vs placebo 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9
IC à 95 % [0,1, 0,9] [0,3, 1,0] [0,1, 1,0] [0,2, 1,1] [0,6, 1,2]
Valeur p 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001
Période OFF (h) (c)
Début de l'étude (b) 5,3 (2,1) 5,2 (2,0) 5,2 (2,2) 5,3 (2,1) 5,2 (2,2) 5,2 (2,1) 5,4 (2,0) 5,3 (2,0)
Variation MMC (ET) -0,8 (0,20) -1,4 (0,20) -1,5 (0,20) -1,0 (0,20) -1,5 (0,19) -1,6 (0,19) -0,5 (0,10) -1,5 (0,10)
Diff MC vs placebo -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0
IC à 95 % [-0,9, -0,3] [-1,0, -0,4] [-0,8, -0,2] [-0,9, -0,3] [-1,3, -0,7]
Valeur p 0,0002 <0,0001 0,0028 0,0003 <0,0001
UPDRS III (c)
Début de l'étude (b) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 23,0 (12,8) 22,3 (11,8)
Variation MMC (ET) -4,5 (0,83) -6,1 (0,82) -6,8 (0,82) -4,4 (0,85) -5,6 (0,84) -6,5 (0,84) -2,6 (0,34) -3,5 (0,34)
Diff MC vs placebo -1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9
IC à 95 % [-3,0, -0,2] [-3,7, -0,9] [-2,6, 0,2] [-3,5, -0,6] [-1,8, 0,0]
Valeur p 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514
UPDRS II (c)
Début de l'étude (b) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 10,4 (6,3) 10,0 (5,6)
Variation MMC (ET) -1,2 (0,4) -1,9 (0,4) -2,3 (0,4) -1,4 (0,3) -2,0 (0,3) -2,5 (0,3) -0,8 (0,2) -1,2 (0,2)
Diff MC vs placebo -0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4
IC à 95 % [-1,3, -0,0] [-1,7, -0,5] [-1,3, 0,0] [-1,8, -0,4] [-0,9, 0,0]
Valeur p 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564
Analyse des répondeu
rs (post-hoc) (e) n
(%)
Augmentation de la 93 (43,9) 119 (54,8) 121 (56,0) 100 (47,2) 125 (57,6) 117 (54,2) 116 (42,5) 152 (56,3)
période ON ≥60
minutes
Valeur de p 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013
Augmentation de la 32 (15,1) 52 (24,0) 56 (25,9) 28 (13,2) 43 (19,8) 42 (19,4) 24 (8,8) 49 (18,1)
période ON ≥60
minutes et diminutio
n de la période OFF
et amélioration du
score UPDRS III ≥30
%
Valeur p 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017
CGI-C: patients 42 (19,8) 72 (33,2) 78 (36,1) 46 (21,7) 62 (28,6) 64 (29,6) 26 (9,5) 66 (24,4)
ayant présenté une
grande/très grande
amélioration
Valeur p (f) 0,0017 0,0002 0,0962 0,0575 <0,0001
(a) Dose quotidienne
cible, (b) déviatio
n standard moyenne
(DS), (c) population
analysée (ITTm);
le modèle de MMRM
pour la variation
entre le début et
la fin de l'étude
comprend le traiteme
nt, la région et
les visites comme
paramètres fixes de
l'efficacité et la
valeur au début de
l'étude comme
covariable; (d)
dose cible de 100
mg/jour; (e) populat
ion analysée ITTm;
les données sont
présentées sous
forme de nombre
(pourcentage) de
patients de chaque
groupe correspondant
à la définition
des répondeurs (f)
test du chi-carré
pour le rapport de
risque des groupes
de traitement
comparés au placebo,
utilisant un
modèle de régression
logistique, comport
ant le traitement
et la région comme
paramètres fixes
d'efficacité. ET
écart type (erreur
standard), DS
déviation standard,
MMC moyenne des
moindres carrés,
Diff. MC différence
moyenne vs placebo
selon la méthode
des moindres carrés
Population ITTm:
étude 016/018 -
placebo (n=212),
safinamide 50
mg/jour (n=217) et
100 mg (n=216)
ainsi que SETTLE -
placebo (n=270),
safinamide 50-100
mg/jour (n=273).
Enfants et adolescents
Les effets pharmacodynamiques du safinamide n'ont pas été évalués chez les enfants et les adolescents.
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