Propriétés/Effets

Code ATC
D05AX52
Mécanisme d'action
Enstilar mousse associe les effets pharmacologiques du calcipotriol monohydrate qui est un analogue synthétique de la vitamine D3 et du dipropionate de bétaméthasone, un corticoïde d'origine synthétique.
Comme d'autres corticostéroïdes topiques, le dipropionate de bétaméthasone contenu dans Enstilar possède des propriétés anti-inflammatoires, immunosuppressives et vasoconstrictrices.
En association dans Enstilar, les effets anti-inflammatoires et antiprolifératifs du calcipotriol monohydrate et du dipropionate de bétaméthasone sont plus importants que lorsque ces composants sont utilisés seuls.
Bien que leurs effets pharmacologiques et cliniques soient connus, leur mécanisme d'action exact sur le psoriasis vulgaire n'est pas entièrement élucidé.
Pharmacodynamique
Vasoconstriction:
Dans le cadre d'une étude portant sur la vasoconstriction réalisée chez des sujets sains, Enstilar a été comparé à des corticostéroïdes de différentes classes d'activité et la réponse vasoconstrictrice à Enstilar était significativement plus importante que celle à une pommade contenant du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone (corticostéroïde puissant, de classe III), mais plus faible que celle d'une crème contenant du clobétasol (corticostéroïde très puissant, de classe IV).
Suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS):
Données à court terme sur 4 semaines
Dans des conditions d'application maximale, chez des sujets avec un psoriasis étendu sur le corps ou le cuir chevelu ayant été traités jusqu'à 4 semaines, la réponse surrénalienne à l'ACTH (adrénocorticotrophine) a été déterminée par la mesure du taux de cortisol. Aucun des 35 sujets ne présentait de réduction du taux de cortisol sérique 30 à 60 minutes après la stimulation par l'ACTH.
Données à long terme
La réponse surrénalienne à l'ACTH a été évaluée dans un sous-groupe de sujets adultes atteints de psoriasis vulgaire modéré à sévère affectant au moins 10% de la surface corporelle. Les sujets ont été randomisés pour recevoir Enstilar ou le véhicule de la mousse 2x par semaine pendant 52 semaines (traitement d'entretien à long terme). Les patients ayant fait une récidive ont été traités avec Enstilar 1x par jour pendant 4 semaines, puis ont poursuivi le traitement randomisé.
Après 52 semaines de traitement, un total de 2 sujets sur 21 dans le groupe Enstilar et 1 sujet sur 19 dans le groupe véhicule de la mousse ont présenté des taux de cortisol ≤18 µg/dl 30 minutes après l'exposition à l'ACTH. Un 3ème sujet du groupe Enstilar, qui avait un taux de cortisol normal à 30 minutes, a montré un taux de cortisol diminué <18 µg/dL à 60 minutes. Aucun des sujets de l'un ou l'autre groupe de traitement n'a présenté des taux de cortisol ≤18 µg/dL après 30 et 60 minutes (voir « Mises en garde et précautions »). Cette étude n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme calcique.
Effets sur le métabolisme calcique:
Les effets de l'application d'Enstilar une fois par jour pendant 4 semaines sur le métabolisme calcique de sujets adultes (N = 564) atteints de psoriasis vulgaire ont également été étudiés dans le cadre de trois études cliniques randomisées, multicentriques, prospectives, contrôlées contre véhicule et/ou substance active. Après application une fois par jour d'Enstilar, une élévation du taux de calcium sérique au-delà de l'intervalle normal a été observée chez 3 sujets. Une élévation du taux de calcium dans un échantillon d'urine spontanée, au-delà de l'intervalle normal, a été observée chez 17 patients.
Dans ces études Enstilar a entraîné répétitivement un rapport calcium urinaire/créatinine moyen plus élevé que le traitement de comparaison par Daivobet® pommade. Cela indique qu'Enstilar dispose d'un effet catabolique plus puissant sur le métabolisme osseux que Daivobet® pommade. L'effet d'Enstilar mousse sur le métabolisme osseux a été examiné sur une période maximale de 4 semaines. Un traitement plus long par Enstilar mousse n'est pas recommandé.
Efficacité clinique
Données à court terme sur 4 semaines
L'efficacité d'Enstilar utilisé une fois par jour a été évaluée dans trois études cliniques de 4 semaines randomisées, en double aveugle ou à l'insu de l'investigateur, incluant plus de 1100 patients atteints d'un psoriasis du corps (et également du cuir chevelu dans l'Etude 2) d'une sévérité au moins modérée selon le Physician's Global Assessment of disease severity (PGA), touchant au minimum 2% de la surface corporelle (BSA), et avec un score PASI (Psoriasis Area Severity Index) modifié (m-PASI) au moins égal à 2. Le PGA est calculé en utilisant une échelle à 5 points (blanchi, presque blanchi, léger, modéré et sévère) basée sur la sévérité moyenne des lésions. Le m-PASI est un score composite qui évalue la sévérité (érythème, squame et induration) et la surface atteinte (à l'exception du visage et des plis cutanés).
Dans le cadre de l'étude 1, 426 patients ont aléatoirement été répartis dans le groupe «Enstilar mousse» ou dans le groupe «véhicule de la mousse». Dans le cadre de l'étude 2, 302 patients ont été répartis aléatoirement dans les groupes «Enstilar mousse», «dipropionate de bétaméthasone (BDP) mousse», ou «calcipotriol mousse». Dans le cadre de l'étude 3, 376 patients ont aléatoirement été répartis dans les groupes «Enstilar mousse», «Daivobet® pommade», «véhicule de la mousse» ou «véhicule de la pommade». Le critère d'évaluation primaire était le «pourcentage de patients répondant au traitement selon le PGA après la semaine 4: blanchi ou presque blanchi chez les patients avec une maladie au moins d'intensité modérée au début du traitement (base), et blanchi chez les patients avec une maladie d'intensité légère au début du traitement.
Caractéristiques de la maladie à jour 0

Pourcentage de patients répondant au traitement selon le PGA du corps à la semaine 4

Des résultats pour le critère primaire «pourcentage de patients répondant au traitement» sur le corps (PGA) à la semaine 4 ont montré qu'Enstilar était significativement plus efficace que tous les comparateurs inclus et que les réponses ont été observées dans tous les niveaux de sévérité de la maladie évalués à J0.
L'effet d'Enstilar sur la qualité de vie a été étudié dans l'étude 1 grâce au questionnaire générique EQ-5D-5L et au questionnaire spécifique à la dermatologie DLQI.
Une amélioration de la qualité de vie significativement plus importante en faveur d'Enstilar a été démontrée, en comparaison aux patients ayant reçu le véhicule de la mousse, avec le questionnaire DLQI à partir de la semaine 1 et tout au long du traitement. Après quatre semaines, une amélioration de la qualité de vie significativement plus importante en faveur d'Enstilar a été démontrée, en comparaison aux patients ayant reçu le véhicule de la mousse, avec le questionnaire EQ-5D-5L.
Données à long terme
L'étude LP0053-1004 (NCT02899962), randomisée, en double aveugle et contrôlée par véhicule, a évalué l'utilisation à long terme d'Enstilar mousse chez des patients atteints de psoriasis ayant obtenu un succès durable du traitement (défini par un score PGA (Physician's Global Assessment of disease severity) de «aucun» ou «presque aucun» avec au moins 2 niveaux d'amélioration par rapport au jour 0). Initialement, un total de 650 patients atteints de psoriasis ont été traités par Enstilar mousse en une application quotidienne dans le cadre d'un traitement ouvert de 4 semaines (phase de rodage). Parmi les patients qui ont atteint l'objectif de traitement avec Enstilar mousse après les 4 semaines, 521 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir Enstilar mousse ou le véhicule de la mousse deux fois par semaine pendant 2 jours non consécutifs pendant un total de 52 semaines supplémentaires. La gravité du psoriasis a été évaluée à l'aide d'un score PGA en 5 points. La majorité des patients de cette étude (82%) avaient une maladie de gravité «modérée» au départ, 11% des patients avaient une maladie de gravité «légère» au départ et 7% des patients avaient une maladie «sévère» au départ. L'étendue de l'atteinte de la maladie, mesurée par la surface corporelle moyenne, au départ était de 8,3% (de 1 à 38%). Les patients des deux bras qui ont présenté une perte de réponse (définie par un score PGA d'au moins «léger») au cours des 52 semaines ont été traités par Enstilar mousse une fois par jour pendant 4 semaines. Par la suite, ceux qui ont retrouvé un score PGA «nul» ou «presque nul» après 4 semaines de traitement quotidien avec Enstilar mousse ont continué le traitement randomisé initial avec Enstilar mousse ou le véhicule de la mousse 2 jours par semaine.
Le temps médian jusqu'à la perte de l'effet thérapeutique était de 56 jours pour les patients traités avec la mousse Enstilar deux fois par semaine, contre 30 jours pour les patients traités avec la véhicule de la mousse deux fois par semaine. Au cours de la période d'évaluation de 52 semaines, les patients du groupe Enstilar, administré deux fois par semaine, ont connu une médiane de 2,0 rechutes par rapport aux patients du groupe véhicule de la mousse, administré deux fois par semaine, qui ont connu une médiane de 3.0 récidives au total sur 52 semaines.
Les données disponibles sur la consommation dans le cadre d'un traitement de sauvetage n'ont pas montré un bénéfice cohérent de l'Enstilar par rapport au véhicule. Il ne peut être exclu qu'il y ait une forte augmentation de la consommation d'Enstilar dans un sous-groupe de sujets traités en permanence par Enstilar. L'image 1 montre le pourcentage de sujets qui ont conservé un score PGA «nul» ou «presque nul» jusqu'à la semaine 52 après la randomisation.
Image 1: Pourcentage de patients qui ont conservé un score PGA «nul» ou «presque nul» jusqu'à la semaine 52 après la randomisation.