Posologie/Mode d’emploi

Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Envarsus exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse étroite et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
Remarques générales concernant l'administration d'Envarsus
Les patients doivent être informés que le dessicant contenu dans le sac en aluminium ne doit pas être ingurgité. Les comprimés doivent être avalés entiers et avec du liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après avoir été retirés du blister. Pour assurer une absorption maximale, Envarsus doit être pris à jeun (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Posologie usuelle
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif. Envarsus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
La posologie d'Envarsus doit reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance individuelle des concentrations sanguines (voir ci-dessous rubrique "Surveillance thérapeutique médicamenteuse" ). En cas d'apparition de signes de toxicité, tels que des effets indésirables graves, (voir rubrique "Effets indésirables" ), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus. Les données issues des études cliniques suggèrent que, de manière générale, le maintien des concentrations sanguines résiduelles en dessous de 20 ng/ml est nécessaire pour assurer un traitement efficace. En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre peut apparaître seulement après plusieurs jours en cas d'ajustement de la posologie sous traitement avec Envarsus.
L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon; par conséquent aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.
Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose double le lendemain.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation. Pour Envarsus, il n'existe pas de données concernant un traitement initial avec des anticorps.
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.
Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf – receveurs d'une allogreffe
Envarsus ne doit pas être remplacé par d'autres médicaments disponibles contenant du tacrolimus (libération immédiate ou libération prolongée) à la même dose.
Pour les patients receveurs d'une allogreffe et traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour devra se faire sur la base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'Envarsus doit être inférieure de 30% à celle de Prograf ou d'Advagraf.
Chez les patients stables passés du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) à Envarsus (une fois par jour) selon un rapport de 1: 0,7 (mg:mg) par rapport à la dose quotidienne totale, l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC0-24) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate.
Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée; les données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s'appliquer.
Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients à la peau de couleur noire peuvent nécessiter une dose supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ), étant donné que la demi-vie de la ciclosporine est prolongée sous tacrolimus. L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par Envarsus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet de l'allogreffe
L'augmentation des doses de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre en charge les épisodes de rejet.
Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique
Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par Envarsus en une prise par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon rénal ou hépatique.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature aux valeurs mesurées chez les patients dans la pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC0-24) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.
Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post-transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ 24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après: la substitution d'autres produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole immunosuppresseur ou lors de la co-administration de substances susceptibles d'affecter les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique "Interactions" ). La fréquence de mesure des concentrations sanguines doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements posologiques d'Envarsus.
Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total sont généralement comprises au début de la période post-transplantation entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux et entre 10 et 20 ng/mL chez les transplantés hépatiques. Par la suite, les concentrations dans le sang sont comprises entre 5 et 15 ng/mL pour les transplantations hépatiques et rénales pendant le traitement d'entretien ultérieur.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique "Pharmacocinétique" ), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients à la peau de couleur noire peuvent exiger une dose supérieure de tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de 1:0,85 (mg:mg).
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.
Patients âgés (>65 ans)
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la dose chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.