Propriétés/EffetsCode ATC
A02BD08
Mécanisme d'action
Bismuth
L'effet exact du bismuth dans le traitement des infections à H. pylori reste inconnu. Il semble être lié à une toxicité directe sur la fonction membranaire, à une inhibition de la synthèse des protéines et de la paroi cellulaire, à une inhibition de l'activité de l'enzyme uréase, à une prévention du mécanisme de cytoadhérence, à une synthèse d'ATP et à une action compétitive non spécifique avec le transport du fer.
Métronidazole
Le mécanisme d'action antimicrobien du métronidazole dépend de la réduction de son groupement nitro par la nitroréductase et d'autres réductases, en radicaux nitro anioniques. Ces radicaux altèrent l'ADN bactérien et entraînent l'apoptose.
Tétracycline
La tétracycline se lie spécifiquement à la sous-unité ribosomique 30S et bloque l'accès de l'ARNt au complexe ARNm-ribosome, ce qui interfère avec la synthèse protéique.
Pharmacodynamique
Pylera est une association triple, fixe, disponible sous forme de gélule, contenant du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline, et indiqué dans l'éradication de H. pylori en association avec l'oméprazole (quadrithérapie).
Bismuth
La relation PK/PD du sous-citrate de bismuth n'a pas été établie.
Métronidazole
Son efficacité est principalement liée au rapport Cmax (concentration sérique maximale) et CMI (concentration minimale inhibitrice) du pathogène et au rapport ASC (aire sous la courbe) et du CMI du pathogène, respectivement.
Tétracycline
Son efficacité est principalement liée au rapport ASC (aire sous la courbe) et du CMI du pathogène.
Efficacité clinique
Deux études comparatives, l'une menée en Europe (pivotale) et l'autre aux Etats-Unis (supportive), ont comparé Pylera en association avec l'oméprazole pendant 10 jours, au traitement standard comprenant la prise d'oméprazole, d'amoxicilline et de clarithromycine (OAC) pendant 7 et 10 jours, respectivement. Ces deux études de non-infériorité étaient ouvertes, randomisées en groupes parallèles, contrôlées versus un traitement actif, et ont inclus des patients présentant une infection confirmée à H. pylori. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chacune de ces études, l'observance du traitement était supérieure à 95% dans les deux groupes.
Afin de mesurer l'impact de la résistance aux antibiotiques, des biopsies ont été mises en culture, ce qui a permis d'évaluer la résistance de souches bactériennes à la clarithromycine et au métronidazole. La concentration minimale inhibitrice (CMI) permettant de définir la sensibilité était ≤8 µg/ml pour le métronidazole et < 1 µg/ml pour la clarithromycine. Les résultats montrent que Pylera est efficace en dépit de la résistance de la bactérie au métronidazole ou à la clarithromycine.
L'impact de la présence d'ulcères sur l'efficacité de Pylera a également été évalué dans l'étude pivotale européenne. L'efficacité de Pylera était comparable chez les patients atteints d'ulcère gastro-duodénal ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal, et chez les patients ne présentant pas d'ulcère.
Taux d'éradication
obtenus au cours
des études contrôlée
s menées avec
Pylera gélules (ITT
& PP)
ITT/ITTm PP
Étude pivotale UE Étude supportive Étude pivotale UE Étude supportive
Traitements Pylera + omé-prazole OAC Pylera + omé-prazole OAC Pylera + omé-prazole OAC Pylera + omé-prazole OAC
Durée du traitement 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours
Nombre de patients 218 222 138 137 178 161 120 124
évaluables en ITT/
ITTm/PP
n éradiqués (%) 174(79,8%a 92,6% b) 123(55,4%a 67,6%b) 121(87,7%) 114(83,2%) 166(93,3%) 112(69,6%) 111(92,5%) 108(87,1%)
Taux d'éradica-tion 18/20(90,0%) 18/29(62,1%) ND ND 18/19(94,7%) 15/18(83,3%) ND ND
chez les patients
avec ulcère gastro-d
uodénal
Taux d'éradica-tion 155/196(79,1%) 103/189(54,5%) ND ND 147/158(93,0%) 95/141(67,4%) ND ND
dans les dyspepsies
non ulcéreuses
Taux d'éradication
chez les patients
présentant une:
Résistance au 40/48(83,3%) 31/54(57,4%) 41/51(80,4%) ND 38/42(90,5%) 28/41(68,3%) 38/44(86,4%) ND
métronidazole
Sensibilité au 101/123(82,1%) 70/120(58,3%) 68/74(91,9%) ND 98/103(95,1%) 61/90(71,7%) 61/64(95,3%) ND
métronidazole
Résistance à la 33/38(86,8%) 2/29(6,9%) ND 3/14(21,4%) 30/33(90,9%) 2/25(8,0%) ND 3/13 (23,1%)
clarithromycine
Sensibilité à la 108/133(81,2%) 99/145(68,3%) ND 93/101(92,1%) 106/101(94,6%) 90/106(84,9) ND 88/93(94,6%)
clarithromycine
ITT = En intention
de traiter. ITTm =
En intention de
traiter modifiée.
ND = Non déterminé.
a Valeurs manquantes
imputées à une
non-éradication. b
Analyse des cas
observés.
Les données de sécurité issues de ces études cliniques sont présentées dans "Effets indésirables" sous forme de données cumulées.
Autres informations
Mécanisme(s) de résistance
Bismuth
Il a été montré que la résistance au bismuth des bactéries à Gram négatif est liée à la capture et l'utilisation du fer. La résistance à l'action inhibitrice du bismuth est inversement proportionnelle à la concentration en fer et dépend fortement des mécanismes de transport du fer.
Métronidazole
Pour Helicobacter pylori, la résistance est due aux mutations du gène qui code pour la NADPH-nitroréductase. Ces mutations empêchent la réduction du groupement nitro du métronidazole par la nitroréductase.
Tétracycline
Les trois principaux mécanismes de résistance décrits sont les suivants:
diminution de l'accumulation de la tétracycline générée soit par une diminution de la pénétration des antibiotiques, soit par l'hyperexpression d'un système d'efflux actif,
diminution de l'accès de la tétracycline au ribosome en raison de la présence de protéines protégeant le ribosome,
inactivation enzymatique des tétracyclines.
Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et d'autres imidazolés et entre la tétracycline et les autres cyclines.
Concentrations critiques
Bismuth
Aucune concentration critique du bismuth spécifique à H. pylori n'est actuellement recommandée par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Comité européen d'harmonisation de l'antibiogramme).
Métronidazole
La détermination de la sensibilité du métronidazole est effectuée avec une méthode de dilution standard. Les concentrations minimales inhibitrices des micro-organismes sensibles et résistants au métronidazole sont les suivantes:
Concentrations critiques EUCAST*:
Espèce Sensibilité Résistance
Helicobacter pylori ≤4,0 mg/l > 4,0 mg/l
* d'après les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans le sérum
Tétracycline
Aucune concentration critique de la tétracycline n'est actuellement recommandée par l'EUCAST pour H. pylori. Toutefois, une concentration critique supérieure de 4 mg/l a été utilisée.
Prévalence de la résistance acquise
La prévalence de la résistance acquise de Helicobacter pylori peut varier géographiquement et dans le temps. Il est souhaitable de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement approprié d'infections sévères. Si l'efficacité de Pylera est mise en doute du fait du niveau de prévalence de la résistance locale, il est nécessaire d'obtenir un avis spécialisé. En cas d'infection sévère ou d'échec du traitement, un prélèvement microbiologique avec isolement du micro-organisme et évaluation de sa sensibilité aux composants actifs de Pylera doit être effectué.
Actuellement, le taux de résistance de Helicobacter pylori à la tétracycline est considéré comme inférieur à 5%, tandis que le taux de résistance au métronidazole est compris entre 30 et 50%. Les données cliniques montrent une légère diminution du taux d'éradication de H. pylori après traitement par Pylera chez les patients porteurs de souches résistantes au métronidazole.
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