Propriétés/Effets

Code ATC
G04BE08
Mécanisme d'action
Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), une enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
La PDE4 est une enzyme qui se trouve dans la musculature lisse du corps caverneux, dans le musculature lisse des vaisseaux, dans la musculature squelettique, dans les thrombocytes, dans le rein, les poumons et le cervelet.
L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc, provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
L'effet du tadalafil est nettement plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE présentes dans le système cardio-vasculaire:
·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et dans les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 influence la contractilité cardiaque.
·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes hépatiques, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes).
·>9'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, la PDE9, et la PDE10
·environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, enzyme présente dans la rétine et responsable de la phototransduction.
·14 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE11.
Pharmacodynamique
L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p <0,05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1%).
Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
Efficacité clinique
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les médications associées incluaient notamment le bosentan (dose d'entretien stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour), des anticoagulants au long cours, la digoxine, des diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des participants à l'étude (53,3%) recevaient un traitement concomitant de bosentan.
Les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les sujets étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement et présente depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel [foramen ovale perméable]). L'âge moyen des sujets était de 54 ans (extrêmes: 14 à 90 ans) avec une majorité de sujets caucasiens (80,5%) et féminins (78,3%). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0%) et associées à une connectivite (23,5%). La majorité des sujets étaient en classe fonctionnelle III (65,2%) ou II (32,1%) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) était de 343,6 mètres.
Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole, avec une augmentation médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, corrigée pour l'effet du placebo, de 26 mètres (p = 0,0004, IC à 95%: 9,5; 44,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC à 95%: 15,2; 50,3).
L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès la 8ème semaine de traitement. Une amélioration significative (p<0,01) de la 6MWD a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux sujets de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace du médicament. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial et de la 6MWD. L'augmentation médiane de la 6MWD, corrigée pour l'effet du placebo, était de 17 mètres (p=0,09; IC à 95%: -7,1; 43,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC à 95%: -2,4; 47,8) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg en association avec le bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0,01, IC à 95%: 13,0; 66,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC à 95%: 19,7; 69,0) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg seul (n=37).
La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23% vs. 21%). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%) que dans le groupe sous placebo (16%). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l'échelle SF-36 (dimensions activité physique, fonctionnement physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et fonctionnement social) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo. Aucune amélioration n'a été observée dans les dimensions fonctionnement émotionnel et bien-être psychique de l'échelle SF-36.
Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l'EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composantes mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l'échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo.
Traitement à long-terme
357 patients inclus dans l'étude contrôlée par placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients ont été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données étaient disponibles, était de 96,4%. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS sont apparus inchangés chez les patients traités par le tadalafil pendant 1 an.