InteractionsInformations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du létermovir
-L'exposition plasmatique estimée au létermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le létermovir et de l'association ou non du létermovir avec la ciclosporine.
-L'association de la ciclosporine et du létermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au létermovir seul.
Effet d'autres médicaments sur le létermovir
In vivo, le létermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du létermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le létermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.
Inducteurs des enzymes métabolisantes ou des transporteurs
La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGT) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au létermovir.
-La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
-La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.
L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.
Effets additionnels d'autres médicaments sur le létermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine
Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de létermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour chez les receveurs adultes d'une GCSH et d'une greffe rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 30 kg et chez les receveurs adolescents d'une greffe rénale pesant au moins 40 kg. Si Prevymis est co-administré à la ciclosporine chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant moins de 30 kg, un ajustement posologique peut être nécessaire (voir sections "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ). La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le létermovir associé à la ciclosporine.
-Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats in vitro montrent que le létermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du létermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes dans une étude d'interaction.
Effet du létermovir sur d'autres médicaments
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le létermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.
L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.
L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par létermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro, le létermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.
On ne sait pas si le létermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le létermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo, le létermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" .
-Certains immunosuppresseurs (p.ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments. Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir "Contre-indications" ).
L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du létermovir (voir "Mises en garde et précautions" ) ainsi qu'après changement de voie d'administration du létermovir.
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le létermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
-Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du létermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de létermovir qu'après administration orale.
Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le létermovir est un inducteur du CYP2C19.
Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le létermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.
Il est attendu que l'effet du létermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du létermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du létermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporel de cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro, le létermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.
Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du létermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le létermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le létermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.
-Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
-Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
-La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
-Le céliprolol est un exemple de médicaments transportés par l'OATP2B1.
Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
Les données in vitro indiquent que le létermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le létermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.
-La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.
Informations générales
En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par Prevymis, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par Prevymis. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur. Voir "Contre-indications" ainsi que "Mises en garde et précautions" .
Enfants et adolescents
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des sujets adultes sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 3).
Le Tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études sur Prevymis chez l'adulte ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section "Mises en garde et précautions" et "Contre-indications" ).
Tableau 3: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques: un ajustement posologique peut être conseillé du fait de résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte ou d'interactions prévisibles*
Classe et/ou voie d'éliminati Effet sur la concent Recommandations concernant l'administration
on du médicament administré ration†Moyennes conjointe de Prevymis
conjointement: nom du (intervalle de
principe actif confiance à 90%) de
l'ASC et Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Anti-arythmiques
Amiodarone Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et
étudiée.Attendu:↑ d'amiodarone augmente les concentrations
amiodarone(principal plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance
ement inhibition du clinique étroite des effets indésirables liés
CYP3A et inhibition à l'amiodarone est recommandée pendant la
ou induction du période de co-administration. Surveillez
CYP2C8) fréquemment les concentrations d'amiodarone.
Quinidine Interaction non Le létermovir peut augmenter les
étudiée.Attendu:↑ concentrations plasmatiques de la
quinidine(inhibition quinidine.Une surveillance clinique étroite
du CYP3A) devrait être réalisée pendant l'administration
de Prevymis avec la quinidine. Se référer à
l'information professionnelle correspondante
(voir "Mises en garde et précautions" ).
Antibiotiques
Nafcilline Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ nafcilline peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir.La co-administration
de la P-gp/UGT) de Prevymis et de nafcilline n'est pas
recommandée.
Anticoagulants
Warfarine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ warfarine peut diminuer la concentration
warfarine(induction plasmatique de la warfarine.L'INR devrait être
du CYP2C9) régulièrement surveillé lors d'utilisation
concomitante de warfarine et de Prevymis#.La
surveillance est recommandée pendant les 2
premières semaines après l'initiation ou
l'arrêt du létermovir, ainsi qu'après
changement de la voie d'administration du
létermovir ou de l'immunosuppresseur.
Dabigatran Interaction non Le létermovir peut réduire les concentrations
étudiée.Attendu:↓ plasmatiques du dabigatran et peut diminuer
dabigatran(induction son efficacité. L'utilisation concomitante du
de la P-gp intestin dabigatran doit être évitée en raison du
ale) risque de baisse de l'efficacité du
dabigatran. Lorsque Prevymis est co-administré
avec la ciclosporine, le dabigatran est
contre-indiqué.
Antiépileptiques
Carbamazépine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ carbamazépine peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir. La
de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
carbamazépine n'est pas recommandée.
Phénobarbital Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ phénobarbital peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir. La
de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
phénobarbital n'est pas recommandée.
Phénytoïne Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ phénytoïne peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir. Prevymis peut
de la P-gp/UGT)↓ diminuer la concentration plasmatique de la
phénytoïne(induction phénytoïne.La co-administration de Prevymis et
du CYP2C9/19) de phénytoïne n'est pas recommandée.
Antidiabétiques
Glibenclamide Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↑ glibenclamide peut augmenter la concentration
glibenclamide(inhibi plasmatique du glibenclamide. Il est
tion des OATP1B1/3, recommandé de surveiller fréquemment les
inhibition du concentrations de glucose#.Lorsque Prevymis
CYP3A, induction du est co-administré avec la ciclosporine, se
CYP2C9) référer aussi à l'information professionnelle
du glibenclamide pour des recommandations
particulières de dose.
Répaglinide Interaction non Le létermovir peut augmenter ou diminuer les
étudiée.Attendu:↑ concentrations plasmatiques du répaglinide.
ou ↓ répaglinide(ind (L'effet net est inconnu).L'utilisation
uction du CYP2C8,inh concomitante n'est pas recommandée.Lorsque
ibition des CYP2C8 Prevymis est aussi co-administré avec la
etOATP1B) ciclosporine, une augmentation des
concentrations plasmatiques du répaglinide est
attendue du fait d'une inhibition
supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine.
L'utilisation concomitante n'est pas
recommandée#.
Antifongiques
Fluconazole‡(Dose unique de ↔ létermovirASC Pas d'ajustement posologique requis.
400 mg p.o.)/ létermovir 1,11 (1,01; 1,23)Cma
(dose unique de 480 mg p.o.) x 1,06 (0,93;
1,21)↔ fluconazoleAS
C 1,03 (0,99;
1,08)Cmax 0,95
(0,92; 0,99)Interact
ion à l'état d'équil
ibre non étudiée.Att
endu:↔ fluconazole↔
létermovir
Posaconazole‡(dose unique de ↔ posaconazoleASC Pas d'ajustement posologique requis.
300 mg)/ létermovir (480 mg 0,98 (0,82; 1,17)Cma
par jour) x 1,11 (0,95; 1,29)
Voriconazole‡(200 mg 2x par ↓ voriconazoleASC Si l'administration concomitante s'avère
jour/ létermovir (480 mg par 0,56 (0,51; 0,62)Cma nécessaire, il est recommandé de procéder à
jour) x 0,61 (0,53; une surveillance étroite d'une éventuelle
0,71)(induction du diminution d'efficacité et d'effectuer un
CYP2C9/19) suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du
voriconazole (les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du létermovir ou de
l'immunosuppresseur)#.
Itraconazole‡(200 mg 1x par ↔ létermovirASC Pas d'ajustement posologique requis
jour p.o.)/ létermovir (480 1,33 (1,17; 1,51)Cma
mg 1x par jour p.o.) x 1,21 (1,05;
1,39)C24 1,90
(1,58; 2,28)↔
itraconazoleASC
0,76 (0,71; 0,81)Cma
x 0,84 (0,76;
0,92)C24 0,67
(0,61; 0,73)
Antimycobactériens
Rifabutine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ rifabutine peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir.La co-administration
de la P-gp/UGT) de Prevymis et de rifabutine n'est pas
recommandée.
Rifampicine‡
(Dose unique de 600 mg ↔ létermovirASC L'administration de doses multiples de
p.o.)/ létermovir (dose 2,03 (1,84; 2,26)Cma rifampicine diminue la concentration
unique de 480 mg p.o.) x 1,59 (1,46; plasmatique du létermovir.La co-administration
1,74)C24 2,01 de Prevymis et de rifampicine n'est pas
(1,59; 2,54)(inhibit recommandée.
ion des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
(Dose unique de 600 mg IV/ ↔ létermovirASC
létermovir (dose unique de 1,58 (1,38; 1,81)Cma
480 mg p.o.) x 1,37 (1,16;
1,61)C24 0,78
(0,65; 0,93)(inhibit
ion des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
(600 mg 1x par jour p.o.)/ ↓ létermovirASC
létermovir (480 mg 1x par 0,81 (0,67; 0,98)Cma
jour p.o.) x 1,01 (0,79;
1,28)C24 0,14
(0,11; 0,19)(somme
de l'inhibition des
OATP1B1/3 et/ou de
la P-gp et de
l'induction de la
P-gp/UGT)
(600 mg 1x par jour p.o. (24 ↓ létermovirASC
heures après la rifampicine)) 0,15 (0,13; 0,17)Cma
/ létermovir (480 mg 1x par x 0,27 (0,22;
jour p.o.)†† 0,31)C24 0,09
(0,06; 0,12)(inducti
on de la P-gp/UGT)
Antiviraux
Aciclovir‡(dose unique de ↔ aciclovirASC 1,02 Pas d'ajustement posologique requis.
400 mg)/ létermovir (480 mg (0,87; 1,2)Cmax
par jour) 0,82 (0,71; 0,93)
Valaciclovir Interaction non Pas d'ajustement posologique requis.
étudiée.Attendu:↔
valaciclovir
Antagonistes de l'endothéline
Bosentan Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ bosentan peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir.La co-administration
de la P-gp/UGT) de Prevymis et de bosentan n'est pas
recommandée.
Antipsychotiques
Thioridazine Interaction non La thioridazine peut diminuer les
étudiée.Attendu:↓ concentrations plasmatiques du
létermovir(induction létermovir.L'administration concomitante de
de la P-gp/UGT) Prevymis et de thioridazine n'est pas
recommandée.
Préparations à base de
plantes
Millepertuis (Hypericum Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
perforatum) étudiée.Attendu:↓ millepertuis peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir.La co-administration
de la P-gp/UGT) de Prevymis et de millepertuis est
contre-indiquée.
Médicaments anti-VIH
Efavirenz Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et
étudiée.Attendu:↓ d'éfavirenz peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir.La co-administration
de la P-gp/UGT)↑ de Prevymis et d'éfavirenz n'est pas
ou ↓ éfavirenz(inhib recommandée.
ition ou induction
du CYP2B6)
Etravirine, névirapine, Interaction non Ces antiviraux peuvent diminuer les
ritonavir, lopinavir étudiée.Attendu:↓ concentrations plasmatiques du létermovir.La
létermovir(induction co-administration de Prevymis avec ces
de la P-gp/UGT) antiviraux n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA
réductase
Pitavastatine, simvastatine, Interaction non Il est recommandé de suspendre le traitement
rosuvastatine étudiée.Attendu:↑ par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
pitavastatine↑ pendant le traitement par Prevymis#.Lorsque
simvastatine↑ Prevymis est administré conjointement à la
rosuvastatine(inhibi ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine,
tion du CYP3A et/ou de rosuvastatine ou de simvastatine est
des OATP1B1/3, et contre-indiquée (voir section
inhibition potentiel "Contre-indications" ).
le de la BCRP
intestinale)
Atorvastatine‡(dose unique ↑ atorvastatineASC Il est recommandé de suspendre le traitement
de 20 mg)/ létermovir (480 3,29 (2,84; 3,82)Cma par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
mg par jour) x 2,17 (1,76; pendant le traitement par Prevymis#.Bien que
2,67)(inhibition du non étudiée, lorsque Prevymis est
CYP3A et des OATP1B1 co-administré avec la ciclosporine,
/3) l'augmentation des concentrations plasmatiques
de l'atorvastatine devrait être plus
importante qu'avec Prevymis seul. Lorsque
Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, l'atorvastatine est
contre-indiquée (voir section
"Contre-indications" ).
Autres inhibiteurs de la ↑ concentrations Le traitement par les inhibiteurs de la
HMG-CoA réductaseExemples: des inhibiteurs de HMG-CoA réductase devrait être suspendu
fluvastatine, lovastatine, la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#.
pravastatine (non étudiée)(inhibi
tion du CYP3A et/ou
des OATP1B1/3, et
inhibition potentiel
le de la BCRP
intestinale)
Immunosuppresseurs
Ciclosporine‡(dose unique de ↑ ciclosporineASC Si Prevymis est co-administré avec la
50 mg)/ létermovir (240 mg 1,66 (1,51; 1,82)Cma ciclosporine, la dose de Prevymis doit être
par jour) x 1,08 (0,97; réduite à 240 mg une fois par jour chez les
1,19)(inhibition du receveurs adultes d'une GCSH et d'une greffe
CYP3A) rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une
GCSH pesant au moins 30 kg et chez les
receveurs adolescents d'une greffe rénale
pesant au moins 40 kg. Si Prevymis est
co-administré avec la ciclosporine chez les
receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant moins
de 30 kg, un ajustement posologique peut être
nécessaire (voir sections "Posologie/Mode
d'emploi" et "Pharmacocinétique" ).Les
concentrations de ciclosporine dans le sang
total devraient être surveillées fréquemment
pendant le traitement, lors d'un changement de
la voie d'administration et à l'arrêt de
Prevymis, et la dose de ciclosporine devrait
être ajustée en conséquence#.
Ciclosporine‡(dose unique de ↑ létermovirASC
200 mg)/ létermovir (240 mg 2,11 (1,97; 2,26)Cma
par jour) x 1,48 (1,33;
1,65)(inhibition
des OATP1B1/3)
Mycophénolate mofétil‡(dose ↔ acide mycophénoliq Le mycophénolate mofétil ne requiert pas
unique de 1 g)/ létermovir ueASC 1,08 (0,97; d'ajustement posologique.
(480 mg par jour) 1,20)Cmax 0,96
(0,82; 1,12)↔
létermovirASC 1,18
(1,04; 1,32)Cmax
1,11 (0,92; 1,34)
Sirolimus‡(dose unique de 2 ↑ sirolimusASC 3,40 Les concentrations de sirolimus dans le sang
mg)/ létermovir (480 mg par (3,01; 3,85)Cmax total devraient être surveillées fréquemment
jour) 2,76 (2,48; 3,06)(in pendant le traitement, lors d'un changement de
hibition du CYP3A)In la voie d'administration et à l'arrêt de
teraction non Prevymis, et la dose de sirolimus devrait être
étudiée.Attendu:↔ ajustée en conséquence#.Il est recommandé de
létermovir surveiller fréquemment les concentrations de
sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la
ciclosporine co-administrée avec
Prevymis.Lorsque Prevymis est co-administré
avec la ciclosporine, se référer à
l'information professionnelle du sirolimus
pour connaître les recommandations
posologiques particulières en cas
d'utilisation du sirolimus avec la
ciclosporine#.Lorsque Prevymis est
co-administré avec la ciclosporine,
l'augmentation des concentrations plasmatiques
de sirolimus peut être plus importante qu'avec
Prevymis seul.
Tacrolimus‡(dose unique de 5 ↑ tacrolimusASC Les concentrations de tacrolimus dans le sang
mg)/ létermovir (480 mg par 2,42 (2,04; 2,88)Cma total devraient être surveillées fréquemment
jour) x 1,57 (1,32; pendant le traitement, lors d'un changement de
1,86)(inhibition du la voie d'administration et à l'arrêt de
CYP3A) Prevymis, et la dose de tacrolimus devrait
être ajustée en conséquence#.
Tacrolimus(dose unique de 5 ↔ létermovirASC
mg)/ létermovir (80 mg deux 1,02 (0,97; 1,07)Cma
fois par jour) x 0,92 (0,84; 1,00)
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE) (0,03 ↔ EEASC 1,42 (1,32; Prevymis peut être utilisé avec les
mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ 1,52)Cmax 0,89 contraceptifs hormonaux. On ne connaît pas
(0,15 mg) dose unique/ (0,83; 0,96)↔ l'impact clinique de la hausse probable des
létermovir (480 mg par jour) LNGASC 1,36 (1,30; taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel
1,43)Cmax 0,95 provoquée par Prevymis, lorsque ces principes
(0,86; 1,04) actifs sont administrés de manière répétée.
Autres contraceptifs Risque de ↓ contrace Le létermovir peut diminuer les concentrations
stéroïdiens agissant par ptifsstéroïdiens plasmatiques des autres contraceptifs
voie systémique stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur
efficacité.
Inhibiteurs de la pompe à
protons
Oméprazole, pantoprazole Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
oméprazole(induction peut diminuer les concentrations plasmatiques
du CYP2C19)↓ des IPP. Une surveillance clinique et un
pantoprazole(probabl ajustement posologique peuvent être
ement en raison de nécessaires lorsque ces IPP sont administrés
l'induction du conjointement à Prevymis#.
CYP2C19)Interaction
non étudiée.Attendu:
↔ létermovir
Médicaments favorisant
l'éveil
Modafinil Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée.Attendu:↓ modafinil peut diminuer la concentration
létermovir(induction plasmatique du létermovir.La co-administration
de la P-gp/UGT) de Prevymis et de modafinil n'est pas
recommandée.
Substrats du CYP3A
SédatifsMidazolam‡(dose ↑ midazolami.v.:ASC Une surveillance clinique étroite devrait être
unique de 1 mg i.v.)/ 1,47 (1,37; 1,58)Cma réalisée à la recherche d'une dépression
létermovir (240 mg une fois x 1,05 (0,94; respiratoire et/ou d'une sédation prolongée
par jour p.o.)Midazolam‡ 1,17)p.o.:ASC 2,25 pendant la co-administration de Prevymis avec
(dose unique de 2 mg p.o.)/ (2,04; 2,49)Cmax le midazolam. Un ajustement posologique du
létermovir (240 mg une fois 1,72 (1,55; 1,92)(in midazolam doit être envisagé#. L'augmentation
par jour p.o.) hibition du CYP3A) des concentrations plasmatiques du midazolam
peut être plus importante lorsque le midazolam
par voie orale est administré avec le
létermovir à la dose clinique en comparaison à
la dose étudiée.
Agonistes opioïdesAutres Interaction non Une surveillance fréquente des effets
exemples: alfentanil, étudiée.Attendu:↑ indésirables liés à ces médicaments est
fentanyl concentrations des recommandée durant la co-administration. Un
opioïdes métabolisés ajustement posologique des opioïdes
par CYP3A(inhibitio métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire#
n du CYP3A) (voir "Mises en garde et précautions" ).Une
surveillance est aussi recommandée lors d'un
changement de voie d'administration. Lorsque
Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, l'augmentation des
concentrations plasmatiques des opioïdes
métabolisés par CYP3A peut être plus
importante. Une surveillance clinique étroite
doit être réalisée à la recherche d'une
dépression respiratoire et/ou d'une sédation
prolongée pendant la co-administration de
Prevymis avec la ciclosporine et l'alfentanil
ou le fentanyl. Se référer à l'information
professionnelle correspondante (voir section
"Mises en garde et précautions" ).
Substrats de la P-gp
Digoxine‡(dose unique de 0,5 ↔ digoxineASC 0,88 Pas d'ajustement posologique requis.
mg)/ létermovir (240 mg deux (0,80; 0,96)Cmax
fois par jour) 0,75 (0,63; 0,89)(in
duction de la P-gp)
Abréviations: p.o. = per os*
Ce tableau n'est pas
exhaustif.† ↓ = diminution,
↑ = augmentation, ↔ = pas de
variation cliniquement
significative‡ Ces
interactions ont été
étudiées.# Se référer aux
informations professionnelles
correspondantes.¶ C24 GMR
[90%] correspond à 0,14
(0,11; 0,19)†† Ces données
montrent l'effet de la
rifampicine sur le
létermovir 24 heures après
la dernière dose de
rifampicine. C24 GMR [90%]
correspond à 0,09 (0,06;
0,12).
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