InteractionsMédicaments allongeant l'intervalle QT
Comme un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer soigneusement l'administration simultanée d'apalutamide et de médicaments allongeant l'intervalle QT ou susceptibles d'induire des torsades de pointes. Les antiarythmiques de classe IA (par ex. la quinidine ou le disopyramide) ou les antiarythmiques de classe III (tels que l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. en sont des exemples.
Médicaments inhibant le CYP2C8
Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 21% de la Cmax et une augmentation de 68% de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec du gemfibrozil (inhibiteur puissant du CYP2C8). Des simulations suggèrent que le gemfibrozil peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 32% et 44% respectivement. En ce qui concerne les unités actives (somme de l'apalutamide libre plus ses équivalents métaboliques actifs non liés), la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 19% et 23% respectivement.
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir "Posologie/Mode d'emploi" – "Ajustements posologiques" ). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP2C8 modifient l'exposition à l'apalutamide.
Médicaments inhibant le CYP3A4
Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 22% de la Cmax et une absence de changement de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec de l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 38% et 51% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 23% et 28% respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir "Posologie/Mode d'emploi" – "Ajustements posologiques" ). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP3A4 modifient l'exposition à l'apalutamide.
Médicaments inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8
Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont pas été évalués in vivo. Des simulations suggèrent que la rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur modéré du CYP2C8) peut diminuer la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 25% et 34% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent diminuer de 15% et 19% respectivement.
Médicaments diminuant l'acidité
L'apalutamide n'est pas ionisable dans des conditions de pH physiologiques, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que les médicaments diminuant l'acidité (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 ou les antiacides) influencent la solubilité et la biodisponibilité de l'apalutamide.
Médicaments influençant les protéines de transport
L'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, sont des substrats de la P-gp in vitro, mais pas de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Comme l'apalutamide est entièrement absorbé après la prise orale, la P-gp ne limite pas l'absorption de l'apalutamide, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que l'inhibition ou l'induction de la P-gp influence la biodisponibilité de l'apalutamide.
Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments
Des études in vitro ont montré que l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide produisent un effet inducteur modéré à puissant sur le CYP3A4 et le CYP2B6, un effet inhibiteur modéré sur le CYP2B6 et le CYP2C8 ainsi qu'un effet inhibiteur faible sur le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide n'exercent aucune influence sur le CYP1A2 et le CYP2D6 aux concentrations thérapeutiques importantes.
L'effet de l'apalutamide sur les substrats du CYP2B6 n'a pas fait l'objet d'évaluations in vivo. Les médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (par ex. l'éfavirenz) doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec ERLEADA.
Chez l'être humain, ERLEADA est un inducteur puissant du CYP3A4 et du CYP2C19 ainsi qu'un inducteur faible du CYP2C9. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du CYP a entraîné une diminution de 92% de l'AUC du midazolam (substrat du CYP3A4), une diminution de 85% de l'AUC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) et une diminution de 46% de l'AUC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9). ERLEADA n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition au substrat du CYP2C8. L'administration simultanée d'ERLEADA et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (tels que le darunavir, la félodipine, le midazolam, la simvastatine, la clarithromycine), le CYP2C19 (tels que le diazépam, l'oméprazole) ou le CYP2C9 (tels que la warfarine, la phénytoïne) peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments.
Il est recommandé lorsque c'est possible de remplacer ces médicaments ou, en cas de poursuite du traitement, de vérifier l'absence de perte d'efficacité. En cas d'administration concomitante de warfarine, l'International Normalized Ratio (INR) doit être surveillé durant le traitement par ERLEADA.
L'induction du CYP3A4 par l'apalutamide suggère que l'activation du récepteur nucléaire pregnane X (PXR) peut également induire l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) (par ex. lévothyroxine, acide valproïque). L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de l'UGT peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de l'UGT doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles afin de détecter toute perte d'efficacité.
Effet de l'apalutamide sur les transporteurs des médicaments
On a pu montrer que l'apalutamide est, sur le plan clinique, un inducteur faible de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer mammaire (BCRP) et du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1). Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du transporteur a entraîné une diminution de 30% de l'AUC de la fexofénadine (substrat de la P-gp) et une diminution de 41% de l'AUC de la rosuvastatine (substrat de la BCRP/de l'OATP1B1), mais aucun effet sur la Cmax.
L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de la P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1 peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de la P-gp (tels que la colchicine, le dabigatran étéxilate, la digoxine), de la BCRP ou de l'OATP1B1 (tels que le lapatinib, le méthotrexate, la rosuvastatine, le répaglinide) doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles en cas de poursuite de cette médication afin de détecter toute perte d'efficacité.
D'après des données in vitro, on ne peut pas exclure une inhibition du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et des protéines de la famille MATE (Multidrug and Toxin Extrusions) par l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl. Aucune inhibition du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) n'a été constatée in vitro. Des simulations suggèrent que l'apalutamide n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de l'exposition à la benzylpénicilline (substrat de l'OAT3).
Analogues de la GnRH
Les données pharmacocinétiques de patients atteints de mHSPC qui avaient reçu l'acétate de leuprolide (un analogue de la GnRH) en association avec l'apalutamide n'ont montré aucun effet apparent de l'apalutamide sur l'exposition au leuprolide à l'état d'équilibre.
Le tableau 1 ci-dessous montre le rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio) de divers paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés ainsi que l'intervalle de confiance (IC) à 90%. La variation de l'exposition moyenne (Cmax, AUC ou Cmin) à chaque principe actif est indiquée par la direction de la flèche (↑ = augmentation d'un facteur 1,25; ↓ = diminution d'un facteur 0,8; ↔ = aucune modification).
Tableau 1: Interactions médicamenteuses connues ou possibles:
Désignation usuelle Source de la preuve Effet Remarque clinique
du médicament
Effet d'inhibiteurs
puissants du CYP2C8
sur l'apalutamide,
p. ex.:
600 mg de gemfibrozi CT T* T* ↑ Apalutamide 240 mg en Aucun ajustement de la
l 2×/jour dose unique: Cmax ↓ 21%, dose initiale n'est
AUC ↑ 68% État d'équilibre: nécessaire. Une diminution
Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% de la dose d'ERLEADA peut
Unités actives (somme de être envisagée en fonction
l'apalutamide libre et du de la tolérance (voir
métabolite actif après "Posologie/Mode d'emploi"
ajustement en ce qui – "Ajustement de la
concerne l'activité) à posologie" ).
l'état d'équilibre Cmax
↑19%, AUC ↑ 23% *Scénario
le plus pessimiste
Effet d'inhibiteurs
puissants du CYP3A4
sur l'apalutamide,
p. ex.:
200 mg d'itraconazol CT ↔ Apalutamide 240 mg en Aucun ajustement de la
e 1×/jour. dose unique: Cmax ↓ 22%, dose initiale n'est
AUC ↔ nécessaire. Une diminution
de la dose d'ERLEADA peut
être envisagée en fonction
de la tolérance (voir
"Posologie/Mode d'emploi"
– "Ajustement de la
posologie" ).
400 mg de kétoconazo T* T* ↑ Apalutamide État Aucun ajustement de la
le 1×/jour d'équilibre: Cmax ↑ 38%, dose initiale n'est
AUC ↑ 51% Unités actives nécessaire. Une diminution
(somme de l'apalutamide de la dose d'ERLEADA peut
libre et du métabolite être envisagée en fonction
actif après ajustement en de la tolérance (voir
ce qui concerne l'activité) "Posologie/Mode d'emploi"
à l'état d'équilibre: – "Ajustement de la
Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% posologie" ).
*Scénario le plus
pessimiste
Effet d'inducteurs
du CYP3A4/CYP2C8
sur l'apalutamide,
p. ex.:
600 mg de rifampicin T T ↓ Apalutamide État Aucun ajustement de la
e 1×/jour d'équilibre: Cmax ↓ 25%, posologie n'est nécessaire.
AUC ↓ 34% Unités actives
(somme de l'apalutamide
libre et du métabolite
actif après ajustement en
ce qui concerne l'activité)
à l'état d'équilibre:
Cmax ↓ 15%, AUC ↓ 19%
Effet de l'apalutami
de sur des principes
actifs métabolisés
par le CYP3A4, p.
ex.:
2 mg de midazolam CT Des doses orales multiples Une substitution est
d'ERLEADA ont modifié les conseillée si cela est
paramètres du midazolam: possible. Comme alternative
AUC ↓ 92%, Cmax ↓ 77% , il convient d'évaluer la
perte d'efficacité en cas
de poursuite du traitement
par ce médicament.
Effet de l'apalutami
de sur des principes
actifs métabolisés
par le CYP2C19, p.
ex.:
40 mg d'oméprazole CT Des doses orales multiples Une substitution est
d'ERLEADA ont modifié les conseillée lorsque cela
paramètres de l'oméprazole: est possible. Comme
AUC ↓ 85%, Cmax ↓ 77% alternative, il convient
d'évaluer la perte
d'efficacité en cas de
poursuite du traitement
par ce médicament.
Effet de l'apalutami
de sur des principes
actifs métabolisés
par le CYP2C9, p.
ex.:
10 mg de warfarine CT Des doses orales multiples Une substitution est
d'ERLEADA ont modifié les conseillée si cela est
paramètres de la S-warfarin possible. Comme alternative
e: AUC ↓ 46%, Cmax ↓ 16% , il convient d'évaluer la
perte d'efficacité en cas
de poursuite du traitement
par ce médicament. Il
convient de surveiller
l'INR (International
Normalized Ratio) pendant
le traitement par ERLEADA.
Effet de l'apalutami
de sur des principes
actifs métabolisés
par le CYP2C8, p.
ex.:
15 mg de pioglitazon CT Des doses orales multiples Aucun ajustement de la
e d'ERLEADA ont modifié les posologie.
paramètres de la pioglitazo
ne: AUC ↓ 18%, Cmax ↔
Effet de l'apalutami
de sur des substrats
de la P-gp, p. ex.:
30 mg de fexofénadin CT Des doses orales multiples Utiliser avec prudence et
e d'ERLEADA ont modifié les évaluer la perte d'efficaci
paramètres de la fexofénadi té en cas de poursuite de
ne: AUC ↓ 30%, Cmax ↔ la médication.
Effet de l'apalutami
de sur des substrats
de la BCRP ou de
l'OATP1B1, p. ex.:
10 mg de rosuvastati CT Des doses orales multiples Utiliser avec prudence et
ne d'ERLEADA ont modifié les évaluer la perte d'efficaci
paramètres de la rosuvastat té en cas de poursuite de
ine: AUC ↓ 41%, Cmax ↔ la médication.
Effet de l'apalutami
de sur des substrats
de l'OAT3, p. ex.:
240 mg de benzylpéni T Des doses orales multiples Aucun ajustement de la
cilline d'ERLEADA ont modifié les posologie.
paramètres de la benzylpéni
cilline: AUC ↔ Cmax ↔
CT = Clinical Trial (essai clinique); T = Theoretical (théorique)
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