Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques liés à l'entrectinib et à son principal métabolite actif (M5) ont été caractérisés chez des patients atteints d'une tumeur solide NTRK-positive et d'un CPNPC ROS1-positif, ainsi que chez des sujets sains. La pharmacocinétique de l'entrectinib et du M5 est linéaire et n'est pas dépendante de la dose ou du temps.
À la suite de la prise d'une dose unique de 600 mg d'entrectinib, la Cmax moyenne estimée (±ET) de l'entrectinib s'est élevée à 1990 (± 1050) nM et la valeur de l'AUC0-24 a été de 33 900 (± 15 800) nM*h, alors que la Cmax et la valeur de l'AUC0-24 du M5 ont été respectivement de 765 (± 598) nM et 13 300 (± 10 200) nM*h. À l'état d'équilibre, la Cmax moyenne estimée de l'entrectinib s'est élevée à 3490 (± 1600) nM et la valeur de l'AUC0-24 a été de 62 800 (± 29100) nM*h, alors que la Cmax et la valeur de l'AUC0-24 du M5 ont été respectivement de 1340 (± 934) nM et de 25 500 (± 29 100) nM*h.
À la suite de la prise de 600 mg d'entrectinib une fois par jour, l'accumulation moyenne à l'état d'équilibre, estimée à l'aide du modèle pharmacocinétique de population, a été de 1,89 (± 0,381) et de 2,01 (± 0,437) pour le M5.
Absorption
L'entrectinib a été absorbé rapidement à la suite de l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Rozlytrek après un repas à des patients atteints de CPNPC avec une fusion NTRK et ROS1-positif, la concentration plasmatique maximale (Tmax) ayant été atteinte 4 à 6 heures environ suivant la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (PKpop), à la suite de l'administration de 600 mg d'entrectinib une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 jours pour l'entrectinib, et de 14 jours pour le M5.
Aucun effet cliniquement significatif de l'alimentation sur la biodisponibilité de l'entrectinib n'a été constaté. À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de 600 mg de Rozlytrek à des sujets sains, à jeun et après un repas riche en lipides et hautement calorique, le GMR, après un repas/un jeûne, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 115% (107; 124) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) de 106% (98,9; 115). L'entrectinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir "Posologie/mode d'emploi" ).
Distribution
L'entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, sont fortement liés aux protéines plasmatiques chez l'être humain, indépendamment des concentrations de principe actif. À des concentrations plasmatiques cliniquement significatives, la liaison aux protéines de l'entrectinib et du M5 était comparable, tous les deux étant liés à > 99%.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution de l'entrectinib et du M5 ont été estimés respectivement à 551 l et 81,1 l.
Métabolisme
L'entrectinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (~ 76%) et, dans une moindre mesure (au total env. < 25%), par d'autres enzymes CYP et par l'UGT1A4. Le métabolite actif M5 (formé par l'intermédiaire du CYP3A4) a été identifié comme le principal métabolite présent dans le système sanguin.
Élimination
À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique d'entrectinib marqué au [14C] à des sujets sains, la radioactivité a été essentiellement excrétée dans les selles (83%) et, dans une faible mesure, dans les urines (3,06%). Respectivement 36% et 22% de la dose ont été excrétés dans les selles sous forme d'entrectinib inchangé et de M5, suggérant que la clairance hépatique représente la principale voie d'élimination.
L'entrectinib et le M5 représentent près de 73% de la radioactivité dans la circulation systémique à la Cmax et environ la moitié de l'AUCinf de la radioactivité totale.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, une valeur CL/F de respectivement 19,6 l/h et 52,4 l/h a été estimée pour l'entrectinib et le M5. Les demi-vies d'élimination de l'entrectinib et du M5 ont été estimées respectivement à 20 et 40 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'entrectinib a été étudiée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique provoquée par une cirrhose et chez des patients présentant une fonction hépatique normale. Après administration d'une dose orale unique de 100 mg d'entrectinib, le GMR de l'AUCinf (IC à 90%) de l'entrectinib a été, en comparaison au groupe présentant une fonction hépatique normale, de 1,57 (1,03; 2,41) dans le groupe présentant de légers troubles de la fonction hépatique (Child-Pugh A), de 1,54 (1,06; 2,24) dans le groupe présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) et de 1,80 (1,22; 2,66) dans le groupe présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (Child-Pugh C). L'AUClast combinée de l'entrectinib et du M5 n'a pas montré de changement pertinent dans les groupes présentant des troubles de la fonction hépatique par rapport au groupe présentant une fonction hépatique normale. Le GMR de l'AUClast (IC à 90%) a été de 1,30 (0,889; 1,89) dans le groupe présentant de légers troubles de la fonction hépatique, de 1,24 (0,886; 1,73) dans le groupe présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et de 1,39 (0,988; 1,95) dans le groupe présentant des troubles sévères de la fonction hépatique, en comparaison au groupe présentant une fonction hépatique normale.
En plus des légères augmentations de l'exposition à l'entrectinib observées, la variabilité de l'exposition systémique était élevée et les expositions observées se recoupaient dans tous les groupes de l'étude.
Troubles de la fonction rénale
Les quantités d'entrectinib et du métabolite actif M5 excrétées dans les urines sous forme inchangée sont négligeables (~ 3% de la dose), suggérant que la clairance rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de l'entrectinib. Les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population, obtenues chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale légers ou modérés, indiquent que la pharmacocinétique de l'entrectinib n'est pas affectée significativement en cas d'insuffisance rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'ont été effectués chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique n'a révélé aucune différence relative à l'exposition à l'entrectinib entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.
Enfants et adolescents
Des analyses indépendantes des compartiments et des modèles pharmacocinétiques de population ont révélé que les pharmacocinétiques de l'entrectinib et du M5 sont comparables chez l'adulte et chez l'enfant dès 12 ans, ce qui permet d'extrapoler les données des adultes sur la population pédiatrique.
D'après les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population, l'administration par voie orale de 300 mg/m2 de Rozlytrek une fois par jour chez les patients pédiatriques entraîne une exposition systémique similaire à l'utilisation de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour chez l'adulte. Les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population appuient ainsi l'administration de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour chez les patients pédiatriques d'une SC ≥1,5 m2.
Polymorphismes génétiques
À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de Rozlytrek à des volontaires sains japonais et à des volontaires sains d'origine caucasienne, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée en ce qui concerne l'exposition à Rozlytrek. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, aucun lien n'a pu être établi entre l'exposition systémique à l'entrectinib et l'appartenance ethnique (asiatique, japonaise, blanche et autres ethnies). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients d'appartenance ethnique différente (voir "Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie" ).