Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité en cas d'administration répétée
Dans des études toxicologiques avec l'entrectinib, menées chez le rat et le chien, des effets sur le SNC, la peau, le foie et les paramètres hématologiques ont été observés à des expositions plasmatiques cliniquement significatives. De plus, une toxicité gastro-intestinale et un allongement de l'intervalle QT/QTc se sont produits chez le chien.
Dans une étude menée chez le rat pigmenté, des lésions de la cornée ont été observées lors d'un traitement par l'entrectinib par voie orale.
Génotoxicité
Dans le test de mutation réverse sur les bactéries (Test Ames), l'entrectinib n'a pas eu d'effet mutagène. Un potentiel de ségrégation chromosomique anormale (effet aneugénique) a été démontré dans des cultures de lymphocytes du sang périphérique humain (HPBL, Human Peripheral Blood Lymphocyte) dans des conditions in vitro. Dans le test du micronoyau in vivo chez le rat, l'entrectinib n'a pas eu d'effet clastogène ou aneugénique, et il n'a pas induit d'altération de l'ADN dans le test des comètes chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène de l'entrectinib.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal menée chez le rat, des malformations du fœtus (incluant des défauts de fermeture et des malformations des vertèbres et des côtes) ont été observées lors d'expositions plasmatiques significatives. En cas d'exposition située en-dessous de l'exposition clinique à la dose recommandée, une diminution du poids fœtal et une réduction du développement squelettique ont été observées.
Fertilité
Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer les effets de l'entrectinib. Dans les études toxicologiques menées chez le rat et le chien, à respectivement 2,4 fois et 0,6 fois l'exposition clinique, aucun effet de l'entrectinib n'a été constaté sur les organes reproducteurs, à l'exception d'une réduction dose-dépendante du poids de la prostate chez le chien mâle.
Toxicité juvénile
Dans une étude de 13 semaines menée chez le rat juvénile entre le jour 7 et le jour 97 suivant la naissance (équivalent chez l'humain à une période comprise entre la naissance et l'âge de 16 ans environ), des effets sur la croissance et le développement ont été observés pendant les périodes de dosage et de régénération; ces effets ont inclus une diminution de la prise de poids et un retard de la maturation sexuelle (à une dose ≥4 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,1 fois l'exposition clinique), des déficits lors de l'évaluation de la neurologie du comportement, par exemple à l'aide d'observations fonctionnelles et de tests de faculté d'apprentissage et de mémoire (à une dose ≥8 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,2 fois l'exposition clinique), et une longueur du fémur réduite (à une dose 16 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,3 fois l'exposition clinique). La dose de 16 mg/kg/d était en outre associée à une toxicité systémique sévère, incluant des cas mortels. Les autres résultats observés chez les animaux juvéniles étaient similaires aux effets induits par l'entrectinib chez le rat adulte.
Autres données
L'entrectinib a été décelé dans le SNC de rats et de chiens à la suite d'un traitement par voie orale. Les rapports de concentration cérébrale et plasmatique ont été de 0,6 à 1,5 chez le rat et de 1,4 à 2,2 chez le chien.