InteractionsL'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique qui est catalysée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholinestérases) et, dans une moindre mesure, par le métabolisme induit par le CYP3A4 (hydroxylation).
Effet d'autres médicaments sur Piqray
Médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'alpélisib
Inhibiteurs de la BCRP
L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible de la BCRP qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez observer minutieusement si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.
Médicaments qui peuvent réduire la concentration plasmatique de l'alpélisib
Inducteurs du CYP3A4
Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l'administration concomitante d'alpélisib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a permis de confirmer qu'il existe une interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'alpélisib et les inducteurs puissants du CYP3A4, qui entraîne une diminution de l'ASC de respectivement 57% et 74% avec une dose unique de 300 mg et de doses répétées de 300 mg d'alpélisib (voir tableau 7).
Principes actifs réduisant l'acidité
L'administration concomitante de ranitidine, antagoniste du récepteur H2, et d'une dose orale unique de 300 mg d'apélisib a entraîné une légère réduction de la biodisponibilité de l'alpélisib et une diminution de l'exposition globale à l'alpélisib (voir tableau 7). Après un repas pauvre en lipides et en calories et l'administration de ranitidine, une réduction moyenne de 21% a été observée pour l'ASCinf et de 36% pour la Cmax. Sans prise alimentaire, l'effet de l'administration de la ranitidine, à savoir une diminution de l'ASCinf de 30% et de la Cmax de 51%, a été plus fortement marqué que lors de la prise à un état à jeun sans administration supplémentaire de ranitidine. Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence significative de l'administration concomitante de médicaments réduisant l'acidité, incluant les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 et les antiacides, sur la pharmacocinétique de l'alpélisib. Dans la mesure où l'alpélisib est pris immédiatement après un repas, il peut donc être administré avec des médicaments réduisant l'acidité.
Effet de Piqray sur d'autres médicaments
Sur la base des résultats d'études métaboliques in vitro portant sur l'induction et l'inhibition, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments métabolisés par CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 qui sont administrés concomitamment. L'alpélisib peut également inhiber (inhibition dépendant du temps) la clairance métabolique des médicaments métabolisés par le CYP3A4 qui sont administrés concomitamment, lorsque des concentrations suffisamment élevées sont atteintes in vivo.
Substrats des CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6
Dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'administration concomitante de doses répétées de 300 mg d'alpélisib avec une dose unique de substrats sensibles du CYP3A4 (midazolam), du CYP2C8 (répaglinide), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP2B6 (bupropion), qui ont été administrés sous forme de cocktail, n'a montré aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative (voir tableau 7).
Bien que l'administration concomitante de bupropion, substrat du CYP2B6, et de Piqray n'ait induit aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au bupropion (modification de l'ASCinf: 15%), ce résultat se base sur trois sujets en phase de contrôle et 26 sujets en phase d'interaction et doit donc être interprété avec prudence. De plus, sur la base des résultats des études, Piqray est considéré comme un inhibiteur faible du CYP2C8 (répaglinide) et du CYP2C9 (warfarine). La prudence s'impose lors de l'administration d'alpélisib en même temps que des substrats du CYP2C8 ou du CYP2C9 ayant un index thérapeutique étroit, car de faibles modifications de la concentration plasmatique peuvent conduire à des effets indésirables graves.
Une étude portant sur les interactions médicamenteuses chez des patients présentant des tumeurs solides avancées a confirmé qu'en cas d'administration concomitante d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4), aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative (baisse de l'ASC de 11,2%) n'existe entre l'alpélisib et des substrats doubles du CYP3A4.
Tableau 7: Interactions connues et possibles entre Piqray et d'autres médicaments
Médicament concomita Dose du médicament Dose d'alpélisib GMR (IC à 90%) Recommandations
nt (enzyme ou concomitant pour l'utilisation
transporteur) simultanée
Cmax ASCinf
Effet d'autres
médicaments sur
Piqray
Rifampicine (inducte 600 mg, une fois 300 mg, dose unique 0,62 (0,51, 0,75) 0,43 (0,36, 0,52) 1 L'administration
ur du CYP3A) par jour pendant 7 au jour 8 concomitante d'alpél
jours isib et d'inducteurs
puissants du
CYP3A4 (p.ex.
apalutamide, carbama
zépine, enzalutamide
, mitotane, phénytoï
ne, rifampicine,
millepertuis) doit
être évitée, et il
convient d'envisager
de choisir un
autre médicament,
qui n'a pas ou peu
de potentiel d'induc
tion du CYP3A4.
600 mg, une fois 300 mg, administrati 0,41 (0,34, 0,50) 0,26 (0,22, 0,31) 1
par jour pendant 15 on concomitante du
jours jour 8 au jour 15
Ranitidine (antagoni 150 mg, deux fois 300 mg, dose unique 0,49 (0,42, 0,58) 0,70 (0,62, 0,78) Piqray peut être
ste de H2) par jour pendant 2 à jeun administré en même
jours temps que des
médicaments réduisan
t l'acidité, car
Piqray doit être
pris avec un repas.
La nourriture a eu
une influence plus
importante sur la
solubilité de
l'alpélisib que le
pH de l'estomac.
150 mg, deux fois 300 mg, dose unique 0,64 (0,54, 0,75) 0,79 (0,71, 0,88)
par jour pendant 2 avec un repas
jours pauvre en calories
Effet de Piqray sur
d'autres médicaments
Midazolam (substrat 4 mg, dose unique 300 mg, une fois 0,98 (0,90, 1,06) 0,99 (0,92, 1,07) Lors de l'administra
du CYP3A) par jour pendant 10 tion de Piqray avec
jours des substrats du
CYP3A4, du CYP2C8,
du CYP2C9 et du
CYP2C19, aucun
ajustement de la
posologie n'est
nécessaire.
L'administration
concomitante de
bupropion, substrat
du CYP2B6, et de
Piqray n'a pas
entraîné de modifica
tion cliniquement
significative de
l'exposition au
bupropion; les
données doivent
toutefois être
interprétées avec
prudence. La
prudence est recomma
ndée lorsque l'alpél
isib est administré
avec des substrats
du CYP2C8 ou du
CYP29 ayant un
index thérapeutique
étroit.
Répaglinide (substra 1 mg, dose unique 300 mg, une fois 1,09 (0,96, 1,23) 1,37 (1,31,1,43)
t du CYP2C8) par jour pendant 10
jours
Warfarine (R-warfari 5 mg, dose unique 300 mg, une fois 1,21 (1,13, 1,30) 1,21 (1,08, 1,36)
ne, substrat du par jour pendant 10 [R-warfarine] [R-warfarine]
CYP1A2/CYP3A4) jours
(S-warfarine,
substrat du CYP2C9)
1,19 (1,12, 1,26) 1,34 (1,29, 1,39)
[S-warfarine] [S-warfarine]
Oméprazole (substrat 20 mg, dose unique 300 mg, une fois 1,08 (0,90,1,29) 1,07 (1,01, 1,14)
du CYP2C19) par jour pendant 10
jours
Bupropion (substrat 75 mg, dose unique 300 mg, une fois 0,89 (0,84, 0,95) 1,15 (0,97, 1,38)
du CYP2B6) par jour pendant 10
jours
Évérolimus (substrat 2,5 mg, dose unique 300 mg une fois par 1,11 (0,95,1,29) 0,89 (0,78, 1,01) 1 Lors de l'administra
du CYP3A4 et de la jour tion de Piqray avec
P-gp) des substrats du
CYP3A4, aucun
ajustement de la
posologie n'est
nécessaire. En
raison des concentra
tions élevées
d'alpélisib dans la
lumière intestinale,
un effet sur la
P-gp intestinale ne
peut pas être
totalement exclu.
1ASC0-24h
GMR: rapport des moyennes géométriques
IC: intervalle de confiance
Effet de Piqray sur les transporteurs
Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la Pgp. Les évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) pourrait inhiber l'activité du transporteur de principe actif OAT3. L'alpélisib n'a présenté qu'une faible inhibition in vitro des transporteurs d'efflux à expression ubiquitaire (BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines membranaires) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs SLC dans les reins (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, cette inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la Pgp intestinale et sur la BCRP intestinale ne peut pas être complètement exclu.
Piqray doit être utilisé avec prudence lors d'une association avec des substrats sensibles de l'OAT3, de la BCRP et de la P-gp qui présentent un index thérapeutique étroit, car Piqray peut augmenter l'exposition systémique à ces substrats.
Allongement du QTc
Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire > 20 ms); une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou en présence d'une hypokaliémie.
Contraceptifs hormonaux
À l'heure actuelle, on ignore si l'alpélisib peut altérer l'efficacité des moyens de contraception hormonaux agissant de manière systémique.
Fulvestrant
Les données d'une étude clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont montré aucun effet du fulvestrant sur l'exposition à l'alpélisib (et inversement) après l'administration simultanée des médicaments.
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