Pharmacocinétique

Après administration d'une dose unique et de doses quotidiennes répétées, l'exposition à l'erdafitinib (concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps [ASC]) a augmenté de manière proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,5 à 12 mg. L'état d'équilibre a été atteint après 2 semaines d'administration une fois par jour et le taux d'accumulation moyen était quatre fois plus élevé. Après administration de 8 mg une fois par jour, qui est la dose initiale recommandée, la valeur moyenne (coefficient de variation [CV%]) de la Cmax de l'erdafitinib à l'état d'équilibre, l'ASCτ et la concentration plasmatique minimale observée (Cmin) étaient respectivement de 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) et 936 ng/ml (64,9%). Les variations quotidiennes des concentrations plasmatiques de l'erdafitinib étaient faibles, avec un rapport moyen (CV%) entre le pic et la concentration minimale de 1,47 (23%) à l'état d'équilibre lors d'une prise quotidienne.
Absorption
Après administration orale d'une dose unique, le délai médian d'obtention du pic de concentration plasmatique (tmax) était de 2,5 heures (intervalle: 2 à 6 heures) et l'absorption orale est presque complète.
Influence de l'alimentation
L'administration de l'erdafitinib à des sujets sains à jeun et avec un repas riche en graisses n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la Cmax et de l'ASC. Le délai médian d'obtention du tmax a été retardé d'environ 1,5 heure avec la nourriture (voir Posologie/Mode d'emploi).
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen de l'erdafitinib chez les patients atteints de cancer était de 28,8 l.
Chez les patients atteints de cancer, l'erdafitinib était lié à 99,7% aux protéines plasmatiques humaines, de préférence à l'α1-glycoprotéine acide AGP.
Métabolisme
Le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'erdafitinib. Chez l'homme, l'erdafitinib est principalement métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4 en son principal métabolite O-déméthylé. La contribution du CYP2C9 et du CYP3A4 à la clairance totale de l'erdafitinib est estimée respectivement à 39% et 20%. L'erdafitinib sous forme inchangée était la plus grande fraction de médicament dans le plasma et il n'y avait pas de métabolites circulants.
Élimination
La clairance totale apparente moyenne (CL/F) de l'erdafitinib chez les patients était de 0,362 l/h.
La demi-vie effective moyenne de l'erdafitinib chez les patients était de 58,9 heures.
Excrétion
Après administration d'une dose orale unique d'erdafitinib radiomarqué [14C], 69% de la dose ont été retrouvés dans les fèces (14 à 21% sous forme inchangée) et 19% dans les urines (13% sous forme inchangée) jusqu'à 16 jours plus tard.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a été observée en fonction de l'âge (21 à 92 ans), du sexe, de l'origine ethnique (blanche, latino-américaine ou asiatique) et du poids corporel (36 à 166 kg).
Troubles de la fonction hépatique
D'après l'analyse pharmacocinétique, aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et les patients ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a été observée entre la fonction rénale normale (DFGe-MDRD [débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule Modification of Diet in Renal Disease] ≥90 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2) et modérée (DFGe-MDRD compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
Métaboliseurs lents pour le CYP2C9
L'exposition à l'erdafitinib chez les génotypes *1/*2 et *1/*3 du CYP2C9 était comparable à celle du type sauvage et des résultats similaires ont été obtenus lors de simulations. Aucune donnée n'est disponible pour les autres génotypes (par exemple, *2/*2, *2/*3 et *3/*3). Des simulations n'ont pas mis en évidence de modification cliniquement significative de l'exposition à l'erdafitinib pour le CYP2C9 *2/*2 et *2/*3. L'exposition à l'erdafitinib devrait être augmentée de 50% pour le génotype CYP2C9 *3/*3, qui représente environ 0,4% à 3% de la population dans différents groupes ethniques et constitue le scénario le plus défavorable dans les différentes populations hétérogènes de métaboliseurs lents pour le CYP2C9.