Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée
L'erdafitinib est un antagoniste intrinsèque de l'hERG (human ether-à-go-go-related gene) présentant une tendance proarythmique, qui s'est traduit par une repolarisation prolongée (intervalle QT corrigé) après administration intraveineuse chez le chien et le cobaye anesthésiés et après administration orale chez le chien conscient. La valeur "sans effet" correspond à une marge de sécurité de 2,4 en ce qui concerne la concentration plasmatique clinique maximale libre à l'état d'équilibre (Cmax,u) pour une dose quotidienne de 9 mg.
Dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat et le chien sur une période allant jusqu'à 90 jours, une dysplasie cartilagineuse et une calcification des tissus mous ont été observées comme principales toxicités liées au médicament à des expositions inférieures à celles observées chez l'homme à toutes les doses étudiées. Lorsque des rats recevaient une alimentation complétée par le sévélamer, un chélateur de phosphate, la calcification des tissus mous a diminué. Une atrophie des structures glandulaires et épithéliales (modifications dentaires, amincissement de l'épithélium cornéen, atrophie de la glande lacrymale, modification du pelage et des ongles) a été observée.
La calcification des tissus mous (à l'exception de la minéralisation de l'aorte chez le chien) et la dysplasie chondroïde chez le rat et le chien, ainsi que l'atrophie mammaire chez le rat ont été partiellement ou totalement rétablies à la fin d'une période de récupération de quatre semaines sans médicament.
Génotoxicité
L'erdafitinib n'a pas induit de mutations dans le test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) et n'a pas été génotoxique dans le test du micronoyau in vitro ni dans le test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rat.
Carcinogénicité
Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'erdafitinib.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'erdafitinib chez l'animal. Dans l'étude de toxicité générale de 3 mois chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs femelles (nécrose du corps jaune) ont été observés lors d'une exposition proche de l'intervalle d'exposition de la plus forte dose clinique recommandée de 9 mg.
L'erdafitinib a été tératogène et embryotoxique chez le rat à des doses ≥4 mg/kg/jour et à des expositions inférieures aux expositions chez l'homme à toutes les doses. La toxicité fœtale était caractérisée par des défauts des mains ou des pieds et des malformations de certains gros vaisseaux sanguins tels que l'aorte.