Données précliniques

Toxicité en administration répétée
Chez le rat, des doses entraînant une exposition environ ≥0,5 fois de l'ASC humaine à la dose clinique de 960 mg, une toxicité rénale avec une dégénération histologique/nécrose tubulaire minimale à significative ainsi qu'une augmentation du poids des reins, de l'azote uréique, de la créatinine et des biomarqueurs dans l'urine, indiquant une lésion tubulaire rénale, ont été observées. Un métabolisme plus important via la voie métabolique de la bêtalyase Sconjuguée à la cystéine dans les reins chez le rat par rapport à l'humain peut rendre le rat éventuellement plus sujet à une toxicité rénale en raison de la formation locale d'un métabolite pouvant contenir du soufre.
Dans l'étude toxicologique de 3 mois chez le chien, le sotorasib a induit, avec une exposition équivalente à environ 0,4 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC, avec la dose clinique de 960 mg, des réactions du foie (hypertrophie hépatocellulaire centrilobulaire), de l'hypophyse (hypertrophie de basophiles) et de la thyroïde (importante atrophie de cellules folliculaires, diminution de la colloïde modérée à forte et hypertrophie de cellules folliculaires). Ces observations peuvent résulter d'une réaction adaptative à l'induction d'enzymes hépatocellulaires et les concentrations des hormones thyroïdiennes ainsi réduites (c.àd. hyperthyroïdie secondaire). Bien que les concentrations des hormones thyroïdiennes n'aient pas été mesurées chez le chien, une induction de l'uridine diphosphateglucuronosyltransférase, dont on connaît la participation au métabolisme des hormones thyroïdiennes, a été confirmée dans le test in vitro sur des cellules hépatiques du chien.
Mutagénicité
Un test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) n'a montré aucune mutagénicité pour le sotorasib. Le test du micronoyau in vivo et le test des comètes in vivo chez le rat n'ont montré aucune génotoxicité du sotorasib.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le sotorasib.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité/développement embryonnaire précoce n'a été effectuée avec le sotorasib. Les études toxicologiques générales chez le chien et le rat n'ont révélé aucun effet nocif sur les organes de reproduction masculins ou féminins.
Chez des rates, jusqu'à la dose maximale étudiée (3,9 fois supérieure à l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] de 960 mg, basée sur l'aire sous la courbe [ASC]), aucun effet sur le développement embryofœtal n'a été révélé.
Chez la lapine, un moindre poids fœtal et une diminution des métacarpiens ossifiés du fœtus ont été observés au palier posologique maximal testé (avec une exposition 2,2 fois supérieure à l'exposition à la DMRH de 960 mg basée sur l'ASC), associés à des effets chez la mère tels qu'une moindre prise de poids corporel et moins d'absorption alimentaire durant la phase d'administration. Une diminution de l'ossification comme indice d'un retard de croissance, associée à un poids fœtal réduit, a été interprétée comme effet non spécifique en présence d'une toxicité maternelle significative.