Propriétés/Effets

Code ATC
V01AA08.
Mécanisme d'action
PALFORZIA peut augmenter la dose seuil de tolérance aux arachides sans survenue d'une réaction allergique chez les patients allergiques à l'arachide. Le mécanisme exact du traitement n'est pas complètement élucidé.
Pharmacodynamique
Une augmentation des IgG G4 spécifiques de l'arachide a été observée pendant le traitement par PALFORZIA. La pertinence clinique de ces changements dans les analyses de laboratoire n'a pas été démontrée à ce jour.
Sur la base des données actuelles, on suppose qu'après l'interruption ou l'arrêt du traitement, l'augmentation de la dose seuil de tolérance aux arachides induite par le traitement est perdue en quelques jours.
Une dose d'entretien quotidienne est nécessaire jusqu'à ce que les effets modificateurs de la maladie soient démontrés.
Efficacité clinique
Dans toutes les études cliniques conduites avec PALFORZIA, l'efficacité était mesurée par un test DBPCFC. Cette provocation alimentaire est un modèle d'exposition réelle et aléatoire aux allergènes alimentaires. En termes de sécurité, d'appréciation et d'évaluation, ce test de provocation alimentaire a été réalisé conformément aux recommandations PRACTALL (Practical Allergy) avec une modification pour inclure une dose de 600 mg de protéines (entre les doses de provocation de 300 mg et 1000 mg).
Phase II
ARC001, l'étude sur la première utilisation chez l'homme, était une étude de phase II, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée pendant une période allant jusqu'à 9 mois pour démontrer l'efficacité de PALFORZIA par rapport au placebo chez des patients âgés de 4 à 26 ans allergiques à l'arachide. En situation initiale, les patients ont présenté des symptômes limitant la dose après avoir consommé ≤100 mg de protéines d'arachide lors d'un test DBPCFC. Lors du test DBPCFC final, 23 des 29 (79%) patients traités par PALFORZIA contre 5 des 26 (19%) patients traités par placebo ont toléré la dose unique la plus élevée d'au moins 300 mg de protéines d'arachide avec des symptômes d'allergie tout au plus légers après une durée médiane de traitement de 22 semaines, dont 2 semaines à 300 mg/jour.
Phase III
L'efficacité de PALFORZIA a été évaluée dans 2 études d'homologation de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, intitulées PALISADE et ARTEMIS et menées chez des personnes allergiques à l'arachide. Ces deux études ont inclus des patients ayant des antécédents d'allergie à l'arachide documentée et des symptômes limitant la dose après avoir consommé des protéines d'arachide à des doses croissantes lors d'un test DBPCFC en situation initiale. Les patients ayant présenté une réaction anaphylactique sévère ou engageant le pronostic vital dans une période de 60 jours ainsi que les patients présentant un asthme sévère ou non contrôlé, ont été exclus de ces études. Après un traitement en aveugle d'environ 6 mois avec augmentation de la dose et 3 ou 6 mois de traitement d'entretien par PALFORZIA ou un placebo, les patients ont effectué un test DBPCFC final pour évaluer l'augmentation induite par le traitement de la dose seuil d'arachide tolérée sans survenue de réaction allergique sévère.
La population analysée dans PALISADE pour l'analyse primaire d'efficacité comprenait 496 patients âgés de 4 à 17 ans qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Dans cette étude, les patients éligibles ont présenté des symptômes limitant la dose après avoir consommé ≤100 mg de protéines d'arachide lors d'un test DBPCFC de sélection. Les données démographiques et les caractéristiques en situation initiale étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. Chez les patients de la population d'analyse principale de l'efficacité traités par PALFORZIA, 72% présentaient des antécédents médicaux de réactions allergiques systémiques, 66% rapportaient des allergies alimentaires multiples, 63% avaient des antécédents de dermatite atopique et 53% avaient un diagnostic actuel ou antérieur d'asthme. La population de patients pour l'analyse primaire était composée de 78% de Caucasiens et de 57% de patients de sexe masculin. L'âge médian des patients était de 9 ans. Après un traitement en aveugle d'environ 1 an (~ 6 mois avec augmentation de la dose et ~ 6 mois de traitement d'entretien), les patients ont effectué un test DBPCFC final pour évaluer l'augmentation induite par le traitement de la dose seuil d'arachide tolérée.
L'étude ARTEMIS a inclus des patients âgés de 4 à 17 ans en Europe. La population de l'analyse principale d'efficacité était composée de 175 patients âgés de 4 à 17 ans ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Dans cette étude, les patients éligibles ont présenté des symptômes limitant la dose après avoir consommé ≤300 mg de protéines d'arachide lors d'un test DBPCFC de sélection. Les données démographiques et les caractéristiques en situation initiale étaient de manière générale bien équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients du groupe d'analyse primaire, il y avait des antécédents d'allergies alimentaires autres que l'arachide (61,4% AR101, 48,8% placebo), de dermatite atopique (59,1%, 51,2%), de rhinite allergique (47,7%, 37,2%) et d'asthme (42,4%, 32,6%). L'âge médian des patients était de 8,0 ans. Plus de la moitié étaient des patients de sexe masculin (54,3%) et la plupart des patients étaient caucasiens (81,7%). Après un traitement en aveugle d'environ 9 mois (~ 6 mois avec augmentation de la dose et ~ 3 mois de traitement d'entretien), les patients ont effectué un test DBPCFC final pour évaluer l'augmentation induite par le traitement de la dose seuil d'arachide tolérée.
RAMSES (Real-World AR101 Market-Supporting Experience Study)
Cette étude a consisté en une comparaison en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles 2:1, du traitement avec augmentation de la dose jusqu'à atteindre la dose de 300 mg/jour. L'ensemble de l'étude a duré au maximum 48 semaines. La population était constituée au total de 506 enfants et adolescents ayant des antécédents d'allergie à l'arachide et une sensibilisation marquée (sérologiquement sensibilisés à l'arachide ≥14 kUA/l, avec des papules ≥8 mm au prick test). L'objectif principal était d'évaluer la sécurité. Plus d'interruptions de traitement et d'événements allergiques sont survenus sous PALFORZIA (AR 101) par rapport au placebo. Cependant, il y a eu moins d'événements indésirables en lien avec une exposition accidentelle à un allergène sans rapport avec le médicament à l'étude sous PALFORZIA.
Données d'efficacité
Dans les deux études PALISADE et ARTEMIS, le critère d'évaluation principal d'efficacité était le pourcentage de patients âgés de 4 à 17 ans qui toléraient une dose unique maximale d'au moins 1000 mg de protéines d'arachide avec tout au plus des symptômes légers lors du test DBPCFC de fin d'étude. Les principaux critères secondaires dans cette tranche d'âge étaient la détermination des taux de patients ayant toléré des doses seuils de 300 mg et de 600 mg de protéines d'arachide et le degré maximal de sévérité des symptômes lors du test DBPCFC de fin d'étude.
Augmentation de la dose seuil tolérée d'arachide
Dans l'ensemble, dans les deux études PALISADE et ARTEMIS, le traitement par PALFORZIA a entraîné des différences statistiquement significatives par rapport au placebo en ce qui concerne la proportion de patients qui, lors du test DBPCFC de fin d'étude, ont toléré une dose unique de 300, 600 ou 1000 mg de protéines d'arachide avec tout au plus de légers symptômes d'allergie. Une synthèse des taux obtenus pour les critères d'efficacité principal et secondaires dans les populations en intention de traiter (ITT) des études PALISADE et ARTEMIS est présentée dans le tableau 6.
Tableau 6: PALISADE et ARTEMIS: Synthèse des taux de réponse pour le critère d'efficacité principal et les critères d'efficacité secondaires (population ITT, 4 à 17 ans)

Dans l'étude PALISADE, dans la population des patients ayant terminé le traitement (c'est-à-dire tous les patients qui ont terminé le traitement et qui présentent un test DBPCFC de fin d'étude exploitable), les patients traités par PALFORZIA ont présenté des taux de réponse de 63,2%, 84,5% et 96,3% aux doses de provocation uniques de respectivement 1000, 600 et 300 mg de protéines d'arachide.
Dans l'étude ARTEMIS, dans la population des patients ayant terminé le traitement, les sujets traités par PALFORZIA ont présenté des taux de réponse de 72,6%, 84,9% et 91,5% aux doses de provocation uniques de respectivement 1000, 600 et 300 mg de protéines d'arachide.
Degré de sévérité maximal des symptômes
Ces données (résumées dans le tableau 7) montrent qu'à toutes les doses de protéines d'arachide testées, les patients traités par PALFORZIA ont développé des symptômes moins graves que les patients traités par placebo.
Tableau 7: PALISADE et ARTEMIS: degré de sévérité maximal des symptômes au test DBPCFC de fin d'étude (population ITT, 4 à 17 ans)

Taux de réponse chez les sujets ayant atteint l'âge de 18 ans pendant le traitement
Le taux de réponse chez les patients ayant atteint l'âge de 18 ans pendant leur participation à une étude sur PALFORZIA et qui toléraient une dose unique maximale d'au moins 1000 mg de protéines d'arachide avec tout au plus des symptômes allergiques légers lors du test DBPCFC de fin d'étude (15/27, 55,6%) concordait avec les résultats sur le critère d'efficacité principal observés chez les patients âgés de 4 à 17 ans.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques et les patients âgés de plus de 18 ans.
La sécurité et l'efficacité de PALFORZIA chez les enfants âgés de moins de 4 ans et chez les patients de plus de 18 ans à l'instauration du traitement ne sont pas établies à ce jour.
Données à long terme
L'efficacité à long terme a été démontrée chez 103 patients et 26 patients qui avaient terminé respectivement 12 et 18 mois de traitement d'entretien par PALFORZIA à la dose thérapeutique continue (300 mg par jour) dans l'étude PALISADE et dans l'étude de suivi en ouvert ARC004. Les taux de réponse après un traitement d'entretien à plus long terme par PALFORZIA peuvent faire l'objet d'une comparaison en prenant en compte les taux de réponse des cohortes ARC004 qui ont reçu un traitement d'entretien de 12 et 18 mois par rapport aux patients qui ont terminé l'étude PALISADE (tableau 9).
Tableau 9: Pourcentage des doses de provocation tolérées lors du test DBPCFC de fin d'étude après le traitement d'entretien continu (population de patients ayant terminé les études PALISADE et ARC004, âgés de 4 à 17 ans)

[1] La dose de 1000 mg était la dose de protéines d'arachide de provocation la plus élevée dans l'étude PALISADE.