Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets secondaires les plus fréquemment signalés imputables à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : maux de tête (céphalées) (8,6 %), fatigue (4,6 %), douleurs abdominales (4,0 %), naussées (4,0%), diarrhée (3,3 %), spasmes musculaires (3,3 %), vomissements (2,6 %), distension abdominale (2,0 %), myalgie (2,0 %), pyrexie (2,0 %), tachycardie (2,0 %), hyperhidrose (2,0 %), arthralgie (1,3 %), frissons (1,3 %), dysgueusie (1,3 %), dyspnée (1,3 %), flatulences (1,3 %), hypotension (1,3 %), faiblesse musculaire (1,3 %), prurit (1,3 %), éruptions cutanées (1,3 %), tremblements (1,3 %) et urticaire (1,3 %).
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement à la cipaglucosidase alfa étaient : maux de tête (céphalées) (7,3 %), pyrexie (4,6 %), frissons (4,0 %), fatigue (4,0 %), nausées (4,0 %), urticaire (4,0 %), dyspnée (3,3 %), prurit (3,3 %), éruptions cutanées (3,3 %), sensations vertigineuses (2,6 %), bouffées congestives (2,0 %), somnolence (2,0 %), douleurs abdominales (1,3 %), augmentation de la pression artérielle (1,3 %), gêne thoracique (1,3 %), toux (1,3 %), myalgies (1,3 %), douleurs (1,3 %), et gonflement au site de perfusion (1,3 %).
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement au miglustat 65 mg étaient : diarrhée (5,3 %), nausées (3,3 %), douleurs abdominales (2,0 %), distension abdominale (1,3 %), constipation (1,3 %), flatulences (1,3 %), spasmes musculaires (1,3 %) et tremblements (1,3 %).
Les effets secondaires graves rapportés attribués à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : anaphylaxie (0,7 %), hypotension (0,7 %) et urticaire (0,7 %).
Les effets secondaires graves signalés uniquement attribués à la cipaglucosidase alfa étaient : urticaire (1,3 %), anaphylaxie (0,7 %), frissons (0,7 %), toux (0,7 %), dyspnée (0,7 %), bouffées de chaleur (0, 7%), œdème pharyngé (0,7 %), présyncope (0,7 %), pyrexie (0,7 %) et respiration sifflante (0,7 %).
Aucun effet indésirable grave n'a été attribué au miglustat seul.
Liste des effets secondaires
L’évaluation des effets secondaires a été renseignée par les patients traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat à partir de l’analyse groupée des données de sécurité issue de 3 études cliniques. Au total, la durée moyenne de l’exposition était de 28,0 mois.
Les effets secondaires signalés sont énumérés par classe de systèmes d’organes (MedDRA) dans le Tableau 1. Les catégories de fréquence correspondantes sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).
Tableau 1 : Résumé des effets secondaires issus des études cliniques menées chez des patients traités par cipaglucosidase alfa/miglustat
Classe de systèmes Fréquence Effet indésirable (terme
d’organes (CSO) préférentiel)
Affections du Fréquent Réaction anaphylactique‡1
système immunitaire
Peu fréquent Hypersensibilité
Affections du Très fréquent Céphalées (13,9 %)
système nerveux
Fréquent Sensations vertigineuses*, tremblements,
somnolence*, dysgueusie, paresthésie
Peu fréquent Troubles de l’équilibre, sensation de brûlure*,
migraine4, présyncope*
Affections cardiaque Fréquent Tachycardie5
s
Affections vasculair Fréquent Bouffées congestives *,
es hypertension, hypotension
Peu fréquent Pâleur
Affections respirato Fréquent Dyspnée, toux*
ires, thoraciques
et médiastinales
Peu fréquent Asthme, gêne oropharyngée*, œdème pharyngé*,
Respiration sifflante *
Affections gastro-in Fréquent Diarrhée, nausées, douleurs
testinales abdominales6, flatulences,
distension abdominale,
vomissements, constipation†
Peu fréquent Inconfort abdominal†, dyspepsie*, douleur
œsophagienne*, spasmes œsophagiens, gêne
bucale*, douleur buccale, gonflement de la
langue*
Affections de la Fréquent Urticaire3, rash2, prurit,
peau et des tissus hyperhidrose
sous-cutanés
Peu fréquent Altération de la couleur cutanée, œdème cutané*
Affections musculo-s Fréquent Spasmes musculaires,
quelettiques et myalgie, arthralgie,
systémiques faiblesse musculaire
Peu fréquent Douleur du flanc, fatigue musculaire, raideur
musculo-squelettique
Troubles généraux Fréquent Fatigue, fièvre, frissons,
et anomalies au gêne thoracique*,
site d’administratio gonflement au site de
n perfusion*, douleur*, œdème
périphérique
Peu fréquent Asthénie, douleur faciale, sentiments de
confusion, douleur au site de perfusion*†,
malaise*, douleur thoracique non cardiaque,
gonflement du visage*, fluctuations de la
température corporelle
Troubles du système Peu fréquent Numération lymphocytaire
sanguin et lymphatiq diminuée, diminution du
ue nombre de plaquettes†
Lésions, intoxicatio Peu fréquent Abrasion cutanée*
ns et complications
liées aux procédures
* Rapportés avec la cipaglucosidase alfa uniquement
† Rapportés avec le miglustat uniquement
‡ Voir ci-dessous “Réactions liées à la perfusion”.
1 L’anaphylaxie, les réactions anaphylactiques et les réactions anaphylactoïdes sont regroupées sous "réactions anaphylactiques" .
2 Les rash et rash érythémateux et rash maculeux sont regroupés sous "éruption cutanée" .
3 L’urticaire, le rash urticarien et l’urticaire mécanique sont regroupés sous "urticaire" .
4 La migraine et la migraine avec aura sont regroupées sous "migraine" .
5 La tachycardie et la tachycardie sinusale sont regroupées sous “tachycardie”.
6 Les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes et les douleurs abdominales basses sont regroupées sous “douleurs abdominales”.
Description des réactions indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Les RLP suivantes ont été rapportées dans l’étude de phase 3 pendant la perfusion de la cipaglucosidase alfa ou dans les 2 heures suivant la fin de cette perfusion : distension abdominale, frissons, fièvre, sensations vertigineuses, dysgueusie, dyspnée, prurit, rash et bouffées congestives.
0,7 % des patients ont présenté un effet indésirable grave du type anaphylaxie (caractérisée par un prurit généralisé, une dyspnée et une hypotension) au cours de l’étude de phase 3 menée chez des patients recevant la cipaglucosidase alfa et le miglustat. 1,3 % des patients recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont arrêté le traitement en raison de RLP (anaphylaxie et frissons). La plupart des RLP étaient de nature transitoires et de sévérité légère ou modérée.
Immunogénicité
Dans l’étude de phase 3, le pourcentage de patients naïfs de TES traités par la cipaglucosidase alfa avec des anticorps antirhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est passé de 0 % à l’inclusion à 87,5 % lors de la dernière visite de l’étude ; le pourcentage de patients préalablement traités par TES avec des anticorps antirhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est resté stable chez les patients traités par la cipaglucosidase alfa (83,1 % à l’inclusion à 74,1 % lors de la dernière visite de l’étude).
La majorité des patients préalablement traités par TES et des patients naïfs de TES traités par la cipaglucosidase alfa étaient positifs pour les anticorps neutralisants (AcN) après le traitement. L’incidence des AcN inhibant l’activité enzymatique était similaire chez les patients traités soit par la cipaglucosidase alfa ou par l’alglucosidase alfa.
Les patients qui présentaient une RLP après le traitement ont été testés pour les IgE antirhGAA (immunoglobuline E) après la survenue d’une RLP ; il n’y avait pas de lien clair entre la survenue d’une RLP et le taux d’IgE antirhGAA ou d’anticorps antirhGAA totaux.,
Globalement, il n’y avait pas de lien apparent entre l’immunogénicité et la sécurité, la pharmacocinétique ou les effets pharmacodynamiques. Cependant, les patients doivent être surveillés pour détecter d’éventuels signes et symptômes de réactions systémiques liées au complexe immun (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Déclaration des effets secondaires suspectés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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