Composition

Principes actifs
Pertuzumabum, Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
Excipients
Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (produite par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]), L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, saccharum, polysorbatum 20*, L-methioninum, aqua ad iniectabilia.
* produit à partir de maïs génétiquement modifié

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein métastatique
Phesgo est indiqué en association avec le docétaxel dans le traitement de patients souffrant d'un cancer du sein HER2 positif, métastatique ou localement récurrent, non résécable, et qui n'ont pas été préalablement traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Cancer du sein au stade précoce
Phesgo est indiqué en association avec le docétaxel dans le traitement néoadjuvant de patients souffrant d'un cancer du sein HER2 positif, localement avancé, inflammatoire, ou d'un cancer du sein au stade précoce avec risque élevé de récidive (taille de la tumeur > 2 cm de diamètre ou avec atteinte des ganglions lymphatiques) dans le cadre d'un plan thérapeutique pour cancer du sein au stade précoce.
Phesgo est indiqué en association avec la chimiothérapie dans le traitement adjuvant de patients souffrant d'un cancer du sein HER2 positif au stade précoce avec risque élevé de récidive (voir la rubrique «Propriétés/Effets», paragraphe «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Phesgo ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience du traitement de patients cancéreux.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Les patients traités actuellement par le pertuzumab et le trastuzumab par voie intraveineuse peuvent être passés à Phesgo. Le passage du pertuzumab et du trastuzumab administrés par voie intraveineuse à Phesgo (ou vice versa) a été évalué dans l'étude MO40628 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est bien Phesgo.
Phesgo doit être administré uniquement par injection sous-cutanée (s.c.) dans la cuisse. Ne pas administrer par voie intraveineuse.
Les patients traités par Phesgo doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un ratio ≥2,0 par hybridation in situ (HIS), et déterminé par une méthode de test validée.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation des méthodes de test.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation du test, se référer aux notices d'emballages des méthodes de test HER2 validées.
Posologie usuelle
Cancer du sein métastatique et cancer du sein au stade précoce
Pour les recommandations posologiques de Phesgo dans le cancer du sein au stade précoce et le cancer du sein métastatique, se référer au tableau 1.
Tableau 1: Posologie et administration recommandées de Phesgo

a Les patients doivent être surveillés afin de déceler les réactions liées à l'injection et les réactions d'hypersensibilité.
b La période d'observation doit débuter après l'administration de Phesgo et s'achever avant l'administration suivante d'une chimiothérapie.
L'injection doit être réalisée exclusivement dans la cuisse, en alternant côté droit et côté gauche. Les nouvelles injections doivent être réalisées à au moins 2,5 cm du site précédent sur une peau saine et jamais à des endroits où existent une rougeur, une contusion, une sensibilité au toucher ou une induration de la peau. La dose ne doit pas être répartie en deux injections ni en deux sites d'administration. Pendant le cycle de traitement par Phesgo, les autres médicaments administrés par voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés au niveau de sites différents.
Chez les patients traités par un taxane, Phesgo doit être administré avant le taxane. La dose initiale recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en cas d'administration avec Phesgo.
Chez les patients recevant un schéma à base d'anthracyclines, Phesgo doit être administré après la fin du schéma à base d'anthracyclines.
Passage du pertuzumab et du trastuzumab administrés par voie intraveineuse à Phesgo
Chez les patients traités par le pertuzumab et le trastuzumab par voie intraveineuse et qui ont reçu la dernière dose il y a moins de 6 semaines, Phesgo doit être administré à la dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, puis toutes les 3 semaines par la suite. Chez les patients traités par le pertuzumab et le trastuzumab par voie intraveineuse et qui ont reçu la dernière dose il y a 6 semaines ou plus, Phesgo doit être administré à la dose initiale de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, puis à la dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines par la suite.
Durée du traitement
Cancer du sein au stade précoce (Early Breast Cancer, EBC)
En situation néoadjuvante (avant la chirurgie), il est recommandé de traiter les patients par Phesgo pendant trois à six cycles (selon le schéma choisi en association avec la chimiothérapie) (voir «Efficacité clinique»).
En situation adjuvante (après la chirurgie), Phesgo doit être administré pendant un an au total (au maximum 18 cycles ou jusqu'à l'apparition d'une récidive ou d'une toxicité incontrôlable, selon ce qui survient en premier) dans le cadre d'un schéma complet pour le cancer du sein au stade précoce, comprenant une chimiothérapie standard à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. Le traitement par Phesgo doit commencer au jour 1 du premier cycle de traitement à base de taxanes et doit également être poursuivi à l'arrêt de la chimiothérapie (voir «Efficacité clinique»).
Les patients chez qui le traitement par Phesgo est instauré en situation néoadjuvante doivent continuer de recevoir Phesgo en situation adjuvante, afin d'être traités pendant un an au total (18 cycles au maximum).
Cancer du sein métastatique (Metastatic Breast Cancer, MBC)
Phesgo en association avec le docétaxel doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité incontrôlable. Le traitement par Phesgo peut également être poursuivi à l'arrêt du traitement par le docétaxel.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Une réduction de la dose de Phesgo n'est pas recommandée.
Pour les ajustements de la dose de la chimiothérapie, consulter l'information professionnelle respective.
Réactions liées à l'injection
En cas de survenue de symptômes liés à l'injection chez un patient, l'injection doit être ralentie ou interrompue (voir «Mises en garde et précautions»).
Hypersensibilité/Anaphylaxie
L'injection doit être immédiatement et définitivement arrêtée si le patient présente une réaction d'hypersensibilité grave (p.ex. anaphylaxie) (voir «Mises en garde et précautions»).
Dysfonction ventriculaire gauche
Voir «Mises en garde et précautions» concernant les recommandations posologiques en cas de dysfonction ventriculaire gauche.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité de Phesgo n'ont pas fait l'objet d'études chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour Phesgo (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose de Phesgo n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale, les données pharmacocinétiques disponibles étant limitées (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose de Phesgo n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans, mais les données disponibles à ce sujet sont limitées à 26 patients (voir «Sécurité et efficacité chez les patients âgés» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Phesgo n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
Prise retardée
Si le délai entre deux injections consécutives est inférieur à 6 semaines, la dose d'entretien de Phesgo, de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, doit être administrée dès que possible. Ne pas attendre jusqu'à la prochaine dose prévue.
Si le délai entre deux injections consécutives est supérieur ou égal à 6 semaines, la dose initiale de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab doit être de nouveau administrée, suivie de la dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines.

Contre-indications

Phesgo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au pertuzumab, au trastuzumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Dysfonction ventriculaire gauche
Des baisses de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportées sous traitement par des principes actifs inhibiteurs de l'activité HER2, y compris le pertuzumab et le trastuzumab. L'incidence de la dysfonction systolique ventriculaire gauche symptomatique (ICC [insuffisance cardiaque congestive]) était plus élevée chez les patients traités par le pertuzumab en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie que chez ceux traités par le trastuzumab et une chimiothérapie. La majorité des cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, rapportés en situation adjuvante, concernait des patients qui avaient reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines (voir «Effets indésirables»). D'après les études menées avec le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie, les patients ayant précédemment reçu des anthracyclines ou une radiothérapie dans la région thoracique peuvent présenter un risque plus important de baisse de la FEVG.
Phesgo et/ou le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab n'ont pas été évalués chez les patients avec une FEVG < 55% (EBC) ou < 50% (MBC) avant le traitement, chez ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, chez ceux présentant des affections susceptibles de diminuer la fonction ventriculaire gauche comme une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde récent, une arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, ou chez ceux ayant été exposés préalablement aux anthracyclines à une dose cumulée > 360 mg/m2 de doxorubicine ou à une dose correspondante de son équivalent. Le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie n'a pas été évalué chez les patients ayant présenté une diminution de la FEVG < 50% au cours d'un traitement adjuvant antérieur par le trastuzumab.
La FEVG doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Phesgo et à intervalles réguliers durant le traitement pour s'assurer que la valeur de la FEVG se situe dans les limites normales (voir le tableau 2 ci-dessous). Si la FEVG a diminué comme indiqué dans le tableau 2 et si elle ne s'est pas améliorée ou si elle a encore baissé lors de l'évaluation suivante, l'arrêt du traitement par Phesgo doit être envisagé de toute urgence, à moins que le bénéfice individuel pour le patient soit supérieur aux risques.
Tableau 2: Recommandation posologique en cas de dysfonction ventriculaire gauche

a Sur la base de données portant sur l'administration intraveineuse de pertuzumab (étude CLEOPATRA).
b Chez les patients traités par une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une FEVG ≥50% est nécessaire à l'issue du traitement par anthracyclines avant de commencer l'administration de Phesgo.
Réactions liées à l'injection/la perfusion (IRR)
Phesgo a été associé à des réactions liées à l'injection. Les réactions liées à l'injection étaient définies comme toute réaction systémique s'accompagnant de symptômes tels que fièvre, frissons et céphalées, réaction probablement due à un relargage de cytokines se produisant dans les 24 heures suivant l'administration de Phesgo. Une surveillance étroite du patient est recommandée pendant l'administration de la dose initiale et les 30 minutes suivantes ainsi que pendant l'administration de la dose d'entretien de Phesgo et les 15 minutes suivantes. Si une réaction importante liée à l'injection survient, l'injection doit être ralentie ou interrompue et des traitements médicaux appropriés doivent être instaurés. Les patients doivent être évalués et étroitement surveillés jusqu'à la disparition complète des signes et symptômes. L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé chez les patients présentant des réactions sévères liées à l'injection. L'évaluation clinique doit reposer sur la sévérité de la réaction précédente et sur la réponse au traitement administré pour cette réaction indésirable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Bien qu'aucun cas d'issue fatale résultant de réactions liées à l'injection n'ait été observé après l'administration de Phesgo, la prudence est néanmoins recommandée, car des réactions mortelles liées à la perfusion ont été associées à l'administration de pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab intraveineux et une chimiothérapie.
Réactions d'hypersensibilité/Anaphylaxie
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler des réactions d'hypersensibilité. Bien qu'aucune réaction d'hypersensibilité sévère, y compris d'anaphylaxie et d'événements d'issue fatale, n'ait été observée chez des patients traités par Phesgo, la prudence est néanmoins recommandée, car de telles réactions ont été associées à l'administration de pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie (voir «Effets indésirables»). Des médicaments pour le traitement de telles réactions doivent être disponibles, ainsi qu'un équipement médical d'urgence prêt à être utilisé immédiatement. Phesgo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au pertuzumab, au trastuzumab ou à l'un des excipients (voir «Contre-indications»).
Réactions pulmonaires
Après la commercialisation, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par le trastuzumab (voir «Effets indésirables») Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.
Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Phesgo.
Neutropénie fébrile
Les patients traités par le pertuzumab, le trastuzumab et le docétaxel présentent un risque accru de neutropénie fébrile par rapport aux patients traités par le placebo, le trastuzumab et le docétaxel, en particulier durant les 3 premiers cycles de traitement (voir «Effets indésirables»); par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Phesgo. Dans le cadre de l'étude CLEOPATRA portant sur le cancer du sein métastatique, le nombre le plus faible de neutrophiles (nadir) était similaire chez les patients traités par le pertuzumab et chez les patients ayant reçu le placebo. Chez les patients traités par le pertuzumab, l'incidence accrue de neutropénies fébriles était associée à une incidence accrue de mucite et de diarrhée. Un traitement symptomatique de la mucite et de la diarrhée doit être envisagé. Aucun événement neutropénique fébrile n'a été rapporté après l'arrêt du docétaxel.
Diarrhée
Phesgo peut provoquer des diarrhées sévères. Les diarrhées surviennent le plus souvent pendant l'administration concomitante d'un traitement par des taxanes. Le traitement de la diarrhée doit être effectué selon la pratique et les directives standard. Une prise en charge précoce avec du lopéramide, un apport liquidien et un remplacement des électrolytes doit être envisagée, surtout chez les patients âgés et en cas de diarrhée sévère ou prolongée. Lorsqu'aucune amélioration de l'état du patient n'a pu être obtenue, une interruption du traitement par Phesgo devrait être envisagée. Le traitement par le pertuzumab pourra être repris lorsque la diarrhée aura été efficacement traitée.

Interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée.
Pertuzumab intraveineux
Une sous-étude réalisée chez 37 patients dans le cadre de l'étude pivot CLEOPATRA n'a montré aucun signe d'interaction médicamenteuse entre le pertuzumab et le trastuzumab ou entre le pertuzumab et le docétaxel. Par ailleurs, l'analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le pertuzumab et le docétaxel ou entre le pertuzumab et le trastuzumab, administrés simultanément. Cette absence d'interaction médicamenteuse a été confirmée par les données pharmacocinétiques des études cliniques NEOSPHERE et APHINITY.
Cinq études ont évalué les effets du pertuzumab sur la pharmacocinétique des agents cytotoxiques administrés de manière concomitante, le docétaxel, le paclitaxel, la gemcitabine, la capécitabine, le carboplatine et l'erlotinib. Aucun signe d'interaction pharmacocinétique entre le pertuzumab et l'un de ces principes actifs n'a été observé. La pharmacocinétique du pertuzumab dans ces études était comparable à celle observée dans les études en monothérapie.
Trastuzumab intraveineux
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec le trastuzumab. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.
Au cours d'études dans lesquelles le trastuzumab a été administré en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces principes actifs ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.
Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] n'ont pas été modifiées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13 dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et les effets cliniques d'une élévation de ce métabolite ne sont pas clairs. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.
Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses ayant évalué la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab ont permis de conclure que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par l'utilisation concomitante du cisplatine et du trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par l'utilisation concomitante de la capécitabine associée au trastuzumab.

Grossesse, allaitement

Contraception
Les femmes en âge de procréer, y compris les partenaires de patients de sexe masculin, doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Phesgo et durant les 7 mois après la dernière dose de Phesgo.
Grossesse
Aucune étude clinique n'a été menée avec Phesgo chez la femme enceinte. Dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché du trastuzumab, des cas d'altérations du développement rénal fœtal et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été rapportés chez des femmes enceintes et certains d'entre eux ont provoqué une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction et mis en évidence un passage transplacentaire du trastuzumab (voir «Données précliniques»). Phesgo ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, car le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.
Phesgo contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Concernant l'effet potentiel de la rHuPH20 sur les paramètres de la reproduction et le développement embryonnaire chez l'animal, voir «Données précliniques». L'influence des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 ou la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction est inconnue.
Sur la base des données obtenues après la mise sur le marché et des études chez l'animal, Phesgo peut nuire à l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'effets nocifs sur le fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Phesgo ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Phesgon ou au cours des 7 mois qui suivent la dernière dose de Phesgo, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire, est conseillée.
Allaitement
On ignore si Phesgo passe dans le lait maternel chez l'être humain. Des études chez l'animal ont montré que le trastuzumab passe dans le lait (voir «Données précliniques»). Aucune donnée n'est disponible pour le pertuzumab. Comme les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel et que le risque potentiel d'une absorption par le nourrisson et d'atteinte du nourrisson n'est pas connu, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Phesgo et au cours des 7 mois suivant la dernière dose de Phesgo.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée clinique avec Phesgo sur la fertilité. Les études chez l'animal menées avec le pertuzumab ou le trastuzumab n'ont révélé aucune altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Phesgo a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Des réactions liées à l'injection et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement par Phesgo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Phesgo repose sur les données de l'étude de phase III FEDERICA, dans laquelle des patients souffrant de cancer du sein HER2 positif au stade précoce ont été traités par Phesgo (n = 248) ou par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab (n = 252) en association avec une chimiothérapie (traitement néoadjuvant) et sans chimiothérapie (traitement adjuvant). Pour de plus amples informations sur les effets indésirables (EI) rapportés avec Phesgo, consulter le tableau 3.
Les EI les plus fréquents (≥5%) chez les patients traités par Phesgo étaient: diarrhée, réaction au site d'injection, asthénie, fatigue, rash cutané, sécheresse cutanée, myalgie, arthralgie, neutropénie et anémie.
Les événements indésirables graves (EIG) les plus fréquents (≥1%) rapportés chez les patients traités par Phesgo étaient: neutropénie fébrile, insuffisance cardiaque, sepsis neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles. Les EIG étaient aussi fréquents dans le bras traité par Phesgo que dans le bras traité par le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab. Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥5%) au cours du traitement par Phesgo qu'au cours de l'administration du pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab: alopécie (79% contre 73%), myalgie (27,0% contre 20,6%) et dyspnée (12,1% contre 6%).
Le profil de sécurité de Phesgo dans l'étude MO40628 (PHranceSCa) était globalement cohérent avec celui de l'étude FEDERICA et aucune nouvelle information de sécurité n'a été observée.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les catégories de fréquence utilisées dans cette rubrique sont les suivantes: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10'000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10'000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 3: Résumé des effets indésirables rapportés avec Phesgo dans les études FEDERICA et PHranceSCa

Certains événements indésirables ont été rapportés sous trastuzumab i. v. ou pertuzumab i. v., mais pas sous Phesgo. Une pneumopathie interstitielle diffuse a été observée sous trastuzumab i. v., et un syndrome de lyse tumorale ainsi qu'un syndrome de libération de cytokines ont été rapportés après la commercialisation du pertuzumab et du trastuzumab i. v.
Les informations sur le profil de sécurité du trastuzumab et du pertuzumab peuvent être consultées dans l'information professionnelle du trastuzumab et du pertuzumab.
Description de certains effets indésirables issus d'études cliniques
Dysfonction ventriculaire gauche
Dans l'étude FEDERICA, l'incidence de l'insuffisance cardiaque symptomatique (classe III ou IV de la NYHA) avec une baisse de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% était de 0,4% chez les patients traités par Phesgo, contre 0% chez les patients ayant reçu le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab dans la phase néoadjuvante. Parmi les patients atteints d'une insuffisance cardiaque symptomatique, tous les patients traités par Phesgo s'étaient rétablis (rétablissement défini comme 2 mesures consécutives de la FEVG supérieures à 50%) à la date de clôture du recueil des données. Les incidences de l'insuffisance cardiaque symptomatique avec une baisse de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% étaient similaires dans la phase adjuvante et dans les phases de suivi. Dans la phase néoadjuvante, des baisses asymptomatiques ou légèrement symptomatiques (classe II de la NYHA) de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% (confirmées par la deuxième mesure de la FEVG) n'ont été rapportées chez aucun des patients traités par Phesgo et ont été rapportées chez 0,4% des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab, parmi lesquels aucun des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ne s'était rétabli à la date de clôture du recueil des données. Les incidences des baisses asymptomatiques ou légèrement symptomatiques (classe II de la NYHA) de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% (confirmées par la deuxième mesure de la FEVG) étaient similaires dans la phase adjuvante. Dans la phase de suivi, ce type d'événements cardiaques est survenu chez 3,6% des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab et chez 1,6% des patients traités par Phesgo.
Réactions liées à l'injection/la perfusion
Dans l'étude FEDERICA, une réaction liée à l'injection/la perfusion était définie comme toute réaction systémique rapportée dans les 24 heures après l'administration de Phesgo ou du pertuzumab intraveineux en association avec l'administration de trastuzumab. Dans la phase néoadjuvante, des réactions liées à l'injection/la perfusion ont été rapportées chez 0,4% des patients traités par Phesgo et chez 10,7% des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab. Dans la phase adjuvante, des réactions liées à l'injection/la perfusion ont été rapportées chez 0% des patients traités par Phesgo et chez 1,6% des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab.
Des réactions au site d'injection (définies comme toute réaction locale signalée dans les 24 heures suivant l'administration de Phesgo) ont été rapportées chez 6,9% des patients traités par Phesgo dans la phase néoadjuvante et chez 12,1% des patients traités par Phesgo dans la phase adjuvante; tous ces événements étaient de grade 1 ou 2.
Réactions d'hypersensibilité/Anaphylaxie
Dans l'étude FEDERICA, la fréquence globale des événements d'hypersensibilité/anaphylaxie rapportés en lien avec un traitement ciblé anti-HER2 était de 1,2% chez les patients traités par Phesgo et de 0,8% chez les patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab; aucun de ces événements n'était de grade 3–4 selon la classification NCI-CTCAE (version 4) (voir «Mises en garde et précautions»). Dans la phase néoadjuvante, une hypersensibilité médicamenteuse est survenue chez 0,4% des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab et une hypersensibilité s'est produite chez 0,4% des patients traités par Phesgo. Dans la phase adjuvante, une hypersensibilité médicamenteuse est survenue chez 0,4% des patients traités par Phesgo.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, le développement d'une réaction immunitaire est possible chez les patients traités par le Phesgo.
Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, par exemple de la sensibilité et de la spécificité du test, de la méthode du test, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement des échantillons, du traitement associé et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Phesgo avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Dans l'étude FEDERICA, l'incidence des anticorps anti-pertuzumab et anti-trastuzumab liés au traitement était respectivement de 10,6% (26/245) et 0,4% (1/245) chez les patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab. Parmi les patients testés positifs aux anticorps anti-pertuzumab, des anticorps anti-pertuzumab neutralisants ont été détectés chez trois patients.
L'incidence des anticorps anti-pertuzumab, anti-trastuzumab et anti-hyaluronidase alfa humaine liés au traitement était respectivement de 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) et 6,3% (15/238) chez les patients traités par Phesgo. Parmi ces patients, des anticorps anti-pertuzumab neutralisants ont été détectés chez deux patients et des anticorps anti-trastuzumab neutralisants chez un patient. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-pertuzumab, anti-trastuzumab ou anti-hyaluronidase alfa humaine après traitement par Phesgo n'est pas connue.
Passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo (ou vice versa)
Le passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo (ou vice versa) n'a donné lieu à aucun problème de sécurité nouveau ou cliniquement pertinent. Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux rapportés dans l'étude FEDERICA et dans les études antérieures menées avec la forme galénique intraveineuse de pertuzumab et le trastuzumab (voir «Efficacité clinique»).
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Phesgo dans les études cliniques chez l'être humain. La dose la plus élevée de Phesgo évaluée est de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FY01
Mécanisme d'action
Le pertuzumab et le trastuzumab sont des anticorps monoclonaux humanisés recombinants du sous-type d'immunoglobulines IgG1κ, dirigés contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2, appelé aussi c-erbB-2), une glycoprotéine transmembranaire à activité tyrosine kinase intrinsèque. Le pertuzumab et le trastuzumab se lient à différents épitopes de HER2, à savoir aux sous-domaines II et IV, sans entrer en compétition, et ont des mécanismes complémentaires d'inhibition de la signalisation induite par HER2. Il en résulte une activité antiproliférative accrue in vitro et in vivo, lorsque le pertuzumab et le trastuzumab sont utilisés en association.
Par ailleurs, le fragment Fc de la structure IgG1 des deux anticorps provoque une forte activation de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, l'ADCC induite par le pertuzumab et par le trastuzumab s'exerce avant tout sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, et moins sur les cellules cancéreuses ne surexprimant pas HER2.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Cette rubrique présente l'expérience clinique acquise avec Phesgo et avec le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif au stade précoce ou métastatique. Dans toutes les études mentionnées ci-dessous, la surexpression de HER2 a été déterminée dans un laboratoire centralisé et était définie comme un score 3+ par IHC ou comme un rapport d'amplification ≥2,0 par HIS.
Cancer du sein au stade précoce
Phesgo, association à dose fixe de pertuzumab et de trastuzumab
FEDERICA WO40324
FEDERICA est une étude ouverte, multicentrique, randomisée, menée chez 500 patients souffrant de cancer du sein HER2 positif, résécable, au stade précoce, ou de cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) avec une taille de la tumeur > 2 cm ou une atteinte ganglionnaire, en situation néoadjuvante et adjuvante*. Les patients ont été randomisés et ont reçu 8 cycles d'une chimiothérapie néoadjuvante avec administration concomitante de 4 cycles de Phesgo ou de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab au cours des cycles 5 à 8. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'un des deux schémas de chimiothérapie néoadjuvante suivants:
·4 cycles de doxorubicine (60 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) toutes les 2 semaines, suivis de l'administration de paclitaxel (80 mg/m2) toutes les semaines pendant 12 semaines.
·4 cycles de doxorubicine (60 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) toutes les 3 semaines, suivis de 4 cycles de docétaxel (75 mg/m2 pendant le premier cycle, puis de 100 mg/m2 au cours des cycles suivants à l'appréciation de l'investigateur) toutes les 3 semaines.
* L'utilisation de Phesgo chez les patients atteints de cancer du sein métastatique repose sur une extrapolation des données obtenues avec l'administration intraveineuse.
Après la chirurgie, les patients ont poursuivi le traitement par Phesgo ou par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab qu'ils recevaient avant la chirurgie, pendant 14 cycles supplémentaires, jusqu'à atteindre au total 18 cycles de thérapie ciblée anti-HER2. Les patients ont reçu en outre une radiothérapie adjuvante et un traitement endocrinien, conformément à la pratique habituelle locale. En situation adjuvante, l'administration du trastuzumab intraveineux à la place du trastuzumab sous-cutané était autorisée à l'appréciation de l'investigateur. La thérapie ciblée anti-HER2 a été administrée toutes les 3 semaines conformément au tableau 4 ci-dessous:
Tableau 4: Posologie et administration de Phesgo, du pertuzumab intraveineux, du trastuzumab intraveineux et du trastuzumab sous-cutané

L'étude FEDERICA était conçue pour démontrer la non-infériorité de la concentration sérique résiduelle (Crés) du pertuzumab contenu dans Phesgo par rapport au pertuzumab intraveineux au cours du cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose au cours du cycle 8) (principal critère d'évaluation). Les critères d'évaluation secondaires importants au moment de l'analyse principale comprenaient la non-infériorité de la concentration sérique résiduelle (Crés) du trastuzumab contenu dans Phesgo par rapport au trastuzumab intraveineux au cours du cycle 7, l'efficacité [réponse pathologique complète totale ou total pathological complete response (tpCR)] et les résultats de sécurité. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient la sécurité à long terme et les résultats cliniques (survie sans événement [event-free survival, EFS] et survie globale [overall survival, OS]). Les données démographiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement, et l'âge médian des patients traités dans l'étude était de 51 ans. Tous les patients, sauf deux, étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une atteinte ganglionnaire (57,6%), avaient une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs (61,2%) et étaient caucasiens (65,8%).
La non-infériorité de l'exposition au pertuzumab et au trastuzumab contenus dans Phesgo a été démontrée (voir «Pharmacocinétique»). L'analyse du critère d'évaluation secondaire de l'efficacité tpCR, défini comme l'absence de maladie invasive dans le sein et la zone axillaire (ypT0/is, ypN0) est présentée dans le tableau 5. Lors de l'analyse finale (date de clôture du recueil des données: 2 juin 2023), 32 patients (12,9%) dans le bras sous Phesgo et 29 patients (11,5%) traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ont présenté un événement d'EFS [HR 1,2 (IC à 95%: 0,72; 1,98)]. En ce qui concerne l'OS, 12 patients (4,8%) dans le bras sous Phesgo et 14 patients (5,6%) sous traitement par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ont présenté un événement [HR 1,26 (IC à 95%: 0,58; 2,72)]. La durée médiane du suivi était de 51 mois dans les deux bras.
Tableau 5: Résumé de la réponse pathologique complète totale (tpCR) à la date de clôture du recueil des données (4 juillet 2019)

1 Intervalle de confiance pour un échantillon binomial en utilisant la méthode de Pearson-Clopper.
2 Une correction de continuité d'Anderson et Hauck a été utilisée dans ce calcul.
PHranceSCa (MO40628)
L'étude MO40628 a évalué la sécurité du passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo (et vice versa), la préférence des patients pour Phesgo étant le critère d'évaluation principal. Au total, 160 patients ont été inclus dans cette étude croisée à deux bras: 80 patients ont été randomisés dans le bras A (3 cycles de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab, puis 3 cycles de Phesgo) et 80 patients ont été randomisés dans le bras B (3 cycles de Phesgo, puis 3 cycles de pertuzumab et de trastuzumab intraveineux). Les patients pouvaient ensuite choisir de poursuivre le traitement par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ou par Phesgo, jusqu'à atteindre 18 cycles au total d'un traitement ciblé anti-HER2.
Selon l'analyse primaire, 136 des 160 patients (85%) ont indiqué préférer Phesgo administré par voie sous-cutané au pertuzumab intraveineux et au trastuzumab. La raison principale était que l'administration nécessitait un séjour hospitalier plus court. 22 des 160 patients (14%) ont indiqué préférer le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab à Phesgo. La raison principale était que l'administration était perçue comme plus agréable. Deux des 160 patients (1%) n'ont préféré aucun des modes d'administration.
Parmi les patients du bras A, l'incidence des effets indésirables était similaire après le passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo. Dans le bras A, l'incidence des effets indésirables était de 77,5% au cours des cycles 1 à 3 (i.v.), et de 72,5% au cours des cycles 4 à 6 (s.c.) Dans le bras B, l'incidence des effets indésirables était de 77,5% au cours des cycles 1 à 3 (s.c.), et de 63,8% au cours des cycles 4 à 6 (i.v.) Le nombre total d'événements était plus élevé au cours des cycles 1 à 3 qu'au cours des cycles 4 à 6, quel que soit le traitement administré.
Pertuzumab intraveineux et trastuzumab
D'autres informations et données cliniques portant sur le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab figurent à la rubrique «Efficacité clinique» de l'information professionnelle de Perjeta. Celle-ci contient également une description de la conception et des résultats des études d'homologation réalisées chez des patients atteints de cancer du sein HER2 positif au stade précoce ou métastatique.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Aucune différence d'efficacité et de sécurité de Phesgo n'a été constatée entre les patients ≥65 ans (n = 26) et ceux < 65 ans (n = 222).
Cependant, avec le pertuzumab intraveineux associé au trastuzumab, les effets indésirables observés, tous grades confondus, avec une incidence supérieure d'au moins 5% chez les patients ≥65 ans (n = 418) par rapport à l'incidence chez les patients < 65 ans (n = 2926), ont été les suivants: baisse de l'appétit, anémie, perte de poids, asthénie, dysgueusie, neuropathie périphérique, hypomagnésémie et diarrhée.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité de Phesgo pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Pharmacocinétique

Le tableau 6 présente l'exposition au pertuzumab et au trastuzumab après administration sous-cutanée de Phesgo (1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab en dose initiale, suivis de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines) dans l'étude FEDERICA. Les résultats pharmacocinétiques (PC) pour le critère d'évaluation principal, la concentration résiduelle (Crés) du pertuzumab pendant le cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose pendant le cycle 8), ont démontré la non-infériorité du pertuzumab contenu dans Phesgo (moyenne géométrique de 88,7 µg/ml) par rapport au pertuzumab intraveineux (moyenne géométrique de 72,4 µg/ml) avec un rapport des moyennes géométriques de 1,22 (IC à 90%: 1,14–1,31). La limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% pour le rapport des moyennes géométriques du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux était de 1,14 et était donc supérieure à la limite prédéfinie de 0,8.
Les résultats PC pour le critère d'évaluation secondaire, la Crés du trastuzumab pendant le cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose pendant le cycle 8), ont démontré la non-infériorité du trastuzumab contenu dans Phesgo (moyenne géométrique de 57,5 µg/ml) par rapport au trastuzumab intraveineux (moyenne géométrique de 43,2 µg/ml) avec un rapport des moyennes géométriques de 1,33 (IC à 90%: 1,24–1,43).
En utilisant les données regroupées de l'étude FEDERICA sur la PC du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux, un modèle PC de population du pertuzumab avec élimination linéaire du compartiment central a été établi pour décrire les concentrations PC mesurées de pertuzumab après administration sous-cutanée de Phesgo et après administration intraveineuse du pertuzumab.
En utilisant les données regroupées de l'étude de phase III BO22227 (HannaH) sur la PC du trastuzumab sous-cutané vs trastuzumab intraveineux, un modèle PC de population avec élimination parallèle linéaire et non linéaire du compartiment central a été établi pour décrire les concentrations PC mesurées après administration intraveineuse de trastuzumab et après administration sous-cutanée de trastuzumab chez des patients atteints d'EBC HER2 positif. L'analyse PC à l'aide du modèle PC de population de l'étude HannaH a montré que le pertuzumab contenu dans Phesgo n'avait aucune influence sur la PC du trastuzumab contenu dans Phesgo, car la PC du trastuzumab contenu dans Phesgo et la PC du trastuzumab sous-cutané étaient équivalentes.
L'exposition au pertuzumab et au trastuzumab prédite au moyen de la PC de population est résumée dans le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6: Exposition au pertuzumab et au trastuzumab (médiane avec 5e–95e percentiles) après administration sous-cutanée de Phesgo ou administration intraveineuse de pertuzumab ou de trastuzumaba

a Administration de la première dose de Phesgo, du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab intraveineux au cours du cycle 5.
b Le modèle PC de population de l'étude BO22227 (HannaH) a été utilisé pour simuler la PC du trastuzumab.
Absorption
La concentration sérique maximale (Cmax) médiane du pertuzumab contenu dans Phesgo et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) étaient respectivement de 157 µg/ml et 3,82 jours. Sur la base de l'analyse PC de population, la biodisponibilité absolue était de 0,712, et la vitesse d'absorption de premier ordre (Ka) était de 0,348 (1/jour).
La concentration sérique maximale (Cmax) médiane du trastuzumab contenu dans Phesgo et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) étaient respectivement de 114 µg/ml et 3,84 jours. Sur la base de l'analyse PC de population, la biodisponibilité absolue était de 0,771, et la vitesse d'absorption de premier ordre (Ka) était de 0,404 (1/jour).
Distribution
Sur la base de l'analyse PC de population, le volume de distribution du compartiment central (Vc) du pertuzumab contenu dans Phesgo chez un patient standard était de 2,77 l.
Sur la base de l'analyse PC de population, le volume de distribution du compartiment central (Vc) du trastuzumab administré par voie sous-cutanée chez un patient standard était de 2,91 l.
Métabolisme
Le métabolisme de Phesgo n'a pas été directement étudié. Les anticorps sont en principe éliminés par catabolisme.
Élimination
Sur la base de l'analyse PC de population, la clairance du pertuzumab contenu dans Phesgo était de 0,163 l/jour et la demi-vie d'élimination (t1/2) était d'environ 24,3 jours.
Sur la base de l'analyse PC de population, la clairance linéaire du trastuzumab administré par voie sous-cutanée était de 0,111 l/jour. Selon des estimations, les concentrations de trastuzumab 7 mois après la dernière dose sont < 1 μg/ml (environ 3% de la Cmin,ss prédite pour la population et élimination complète de 97% environ) chez au moins 95% des patients.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de Phesgo chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la PC de Phesgo chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale.
L'analyse PC de population du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux a montré que les troubles de la fonction rénale n'influençaient pas l'exposition au pertuzumab; toutefois, seules des données limitées de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale ont été incluses dans les analyses PC de population.
Dans une analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab sous-cutané et du trastuzumab intraveineux, les troubles de la fonction rénale n'ont eu aucune influence sur le devenir du trastuzumab.
Patients âgés
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de Phesgo chez les patients âgés.
Dans les analyses PC de population du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux, l'âge n'a pas eu d'influence majeure sur la PC du pertuzumab.
Dans les analyses PC de population du trastuzumab sous-cutané et du trastuzumab intraveineux, l'âge n'a eu aucune influence sur le devenir du trastuzumab.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de Phesgo chez les patients pédiatriques.

Données précliniques

Aucune étude conventionnelle sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité n'a été réalisée avec Phesgo (association de pertuzumab, de trastuzumab et de hyaluronidase humaine). En revanche, des études avec les différentes substances sont disponibles et une étude de biodisponibilité a été réalisée chez le cochon nain.
Pertuzumab
Toxicité en cas d'administration répétée
Le pertuzumab sous-cutané (250 mg/kg/semaine pendant 4 semaines) et le pertuzumab intraveineux (jusqu'à 150 mg/kg une fois par semaine pendant jusqu'à 26 semaines) ont été bien tolérés chez le singe cynomolgus (espèce liant l'anticorps) à l'exception de la survenue de diarrhées. À des doses intraveineuses de pertuzumab de 15 mg/kg et plus, de légères diarrhées intermittentes ont été observées en rapport avec le traitement. Dans un sous-groupe de singes, l'administration à long terme (26 doses hebdomadaires) a provoqué des épisodes de déshydratation liée à une diarrhée qui ont été traités par un apport liquidien intraveineux.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du pertuzumab.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la toxicité de reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus avec des doses de charge de 30 à 150 mg/kg et des doses d'entretien de 10 à 100 mg/kg pour atteindre des expositions cliniquement significatives. L'administration intraveineuse de pertuzumab à partir du 19e au 50e jour de gestation [GD] (phase de l'organogenèse) s'est révélée embryotoxique et a entraîné une augmentation dose-dépendante des cas de morts embryofœtales entre GD 25 et GD 70. Un retard de développement des reins et des oligoamnios ont été observés à GD 100.
Aucune étude spécifique sur la fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet du pertuzumab. Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée allant jusqu'à six mois chez des singes cynomolgus, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé.
Trastuzumab
Toxicité en cas d'administration répétée
Le trastuzumab a été bien toléré par des souris (espèce ne liant pas l'anticorps), des lapins (espèce ne liant pas l'anticorps) et des macaques [singes rhésus et singes cynomolgus] (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique (i.v.) et à doses multiples (s.c. et i.v.) d'une durée de 13 semaines (25 mg/kg deux fois par semaine) ou de 26 semaines (25 mg/kg une fois par semaine). Aucun signe de toxicité aiguë ou chronique n'a été observé.
Des concentrations systémiques mesurables de l'enzyme hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20) sont improbables, car elles n'ont été constatées chez aucun patient lors des études cliniques portant sur le trastuzumab administré par voie sous-cutanée.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Aucune donnée de mutagénicité n'a été rapportée. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du trastuzumab.
Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab intraveineux, utilisée chez l'être humain, n'ont montré aucun signe d'atteinte fœtale. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé pendant la phase de développement fœtal précoce (du 20e au 50e jour de gestation) et tardif (du 120e au 150e jour de gestation). Une étude réalisée chez des singes cynomolgus ayant reçu du 120e au 150e jour de gestation des doses de trastuzumab jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab intraveineux, utilisée chez l'être humain, le trastuzumab a été excrété dans le lait après la mise bas. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum de ces bébés singes n'ont pas été associées à des effets délétères sur la croissance et le développement des jeunes animaux entre la naissance et l'âge d'un mois.
Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer l'influence du trastuzumab sur la fertilité des mâles.
Autres données (toxicité locale)
Le trastuzumab sous-cutané associé à la hyaluronidase humaine a été bien toléré dans une étude sur la toxicité locale chez le lapin (espèce ne liant pas l'anticorps) et dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe cynomolgus (espèce liant l'anticorps).
Phesgo (pertuzumab/trastuzumab)
Toxicité locale
Dans une étude de biodisponibilité chez le cochon nain, l'observation clinique après une dose sous-cutanée unique de pertuzumab associé à la rHuPH20 et de pertuzumab associé au trastuzumab et à la rHuPH20 n'a montré aucune anomalie.
Autres données (hyaluronidase)
Phesgo contient comme excipient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la distribution et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée. Des concentrations systémiques mesurables de rHuPH20 sont improbables après administration sous-cutanée locale de Phesgo et n'ont pas été constatées chez les patients lors des études cliniques portant sur Phesgo.
Dans une étude de toxicité de 39 semaines menée chez des singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle, avec aussi bien des critères d'évaluation généraux de la toxicité que des critères d'évaluation spécifiques de la fertilité (analyse du cycle, dosages hormonaux, analyse de sperme et examen histologique des organes reproducteurs), la rHuPH20 a été bien tolérée. Ni la rHuPH20 ni les anticorps anti-rHuPH20, pour lesquels une neutralisation de la hyaluronidase endogène du singe cynomolgus a été démontrée, n'ont un impact sur le sperme, les hormones, la menstruation ou les résultats histologiques des organes reproducteurs.
Dans le cadre d'une autre étude, des singes mâles et femelles ont été immunisés par de la PH20 recombinante de cynomolgus, et des réponses immunitaires significatives sont apparues. Les anticorps ont reconnu autant la PH20 que la hyaluronidase acrosomique des singes. Dans le groupe des singes immunisés par la PH20, une gravidité s'est déclarée chez 8 singes femelles sur 14 et chez 6 singes femelles sur 14 dans le groupe témoin. Aucun lien n'est apparu entre la fertilité et le taux d'anticorps.
Des études réalisées chez le lapin ont examiné les effets des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction et du développement embryonnaire. Dans le cadre d'évaluations détaillées de la descendance jusqu'à l'âge adulte et des résultats d'accouplement, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle et sur le développement embryofœtal n'a été observé.
Une étude portant sur le développement embryofœtal menée avec la rHuPH20 chez les souris n'a révélé aucun indice de tératogénicité.
Des études menées avec la rHuPH20 chez des souris ont révélé des réductions du poids fœtal ainsi que des augmentations des taux de résorption. Ces effets sont apparus après une exposition à la rHuPH20 et étaient nettement plus élevés que ceux escomptés chez l'être humain après l'administration sous-cutanée de Phesgo. Une exposition systémique comparable pourrait survenir chez l'être humain si une dose en bolus de Phesgo était administrée par inadvertance.
L'évaluation globale de toutes les études disponibles menées chez l'animal a révélé l'absence d'impact des anticorps anti-rHuPH20 sur la fertilité mâle et femelle ainsi que sur le développement de la descendance.

Remarques particulières

La solution de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab et la solution de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab sont des solutions injectables prêtes à l'emploi et n'ont pas besoin d'être mélangées ou diluées avec d'autres médicaments.
Phesgo doit être inspecté visuellement avant l'administration pour détecter la présence éventuelle de particules en suspension ou une modification de la couleur. Ne pas secouer.
La solution injectable de Phesgo est à usage unique et doit être préparée par un membre du corps médical dans des conditions d'asepsie.
Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Phesgo et le polypropylène, le polycarbonate, le polyuréthane, le polyéthylène, le chlorure de polyvinyle et l'éthylène propylène fluoré.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Pour des raisons d'hygiène et comme il ne contient pas de conservateur antimicrobien, le médicament doit être immédiatement utilisé après avoir été transféré du flacon dans la seringue. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit être réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. Après le transfert du flacon dans la seringue, la stabilité physico-chimique du médicament est démontrée pendant 28 jours à 2 °C – 8 °C ou pendant 24 heures à 9 °C – 30 °C.
Après le transfert de la solution dans la seringue, il est recommandé de remplacer l'aiguille de transfert par un capuchon de seringue, afin d'éviter la déshydratation de la solution dans l'aiguille et de ne pas compromettre la qualité du médicament. Coller l'étiquette détachable sur la seringue pour l'identifier. L'aiguille d'injection doit être fixée à la seringue immédiatement avant l'administration au patient. Ajuster ensuite le volume à 10 ml (600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab) ou à 15 ml (1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab).
Élimination des médicaments non utilisés/périmés
Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers.
Les points suivants doivent être strictement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination de seringues et d'autres objets tranchants à usage médical:
·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
·Placer toutes les aiguilles et les seringues utilisées dans un récipient pour objets pointus (récipient jetable permettant d'éviter les blessures par piqûre).
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67828 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab/15 ml [A]
1 flacon de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab/10 ml [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juin 2024.