Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Du fait de l'antagonisme observé dans les cultures cellulaires, l'administration concomitante du remdésivir avec le phosphate de chloroquine ou le sulfate d'hydroxychloroquine est déconseillée.
Interactions pharmacocinétiques
Effet de Veklury sur d'autres médicaments
Inhibition enzymatique
In vitro, le remdésivir est un inhibiteur de CYP3A4. À des concentrations physiologiquement pertinentes, le remdésivir ou ses métabolites GS-441524 et GS-704277 n'ont pas inhibé les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 in vitro. Le remdésivir n'est pas inhibiteur in vitro des enzymes CYP450 en fonction du temps.
Les données in vitro ne révèlent pas d'inhibition cliniquement pertinente de UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ou 2B7 par le remdésivir ou ses métabolites GS-441524 et GS-704277. Le remdésivir, mais non ses métabolites, inhibait l'UGT1A1 in vitro.
Sur la base des résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse in vivo avec le remdésivir et le midazolam, le remdésivir n'est pas un inhibiteur cliniquement pertinent de CYP3A4. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue avec le remdésivir et les substrats de UGT1A1.
Induction enzymatique
In vitro, le remdésivir a induit le CYP1A2 et potentiellement le CYP3A4, mais non le CYP2B6. Sur la base des résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse in vivo, le remdésivir n'est pas un inducteur cliniquement pertinent de CYP3A4. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue avec le remdésivir et les substrats de CYP1A2.
Inhibition de transporteurs
In vitro, le remdésivir a inhibé OAT3, OCT1, MATE-1, les transporteurs d'anions organiques (organic aniontransporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Aucune donnée n'est disponible concernant l'inhibition de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE2-K par le remdésivir.
À des concentrations physiologiquement pertinentes, le remdésivir et ses métabolites n'ont pas inhibé les transporteurs de la glycoprotéine P (P-gP) et BCRP in vitro.
Sur la base des résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse in vivo avec le remdésivir et la pitavastatine, le remdésivir n'est pas un inhibiteur cliniquement pertinent de OATP1B1 et OATP1B3. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue avec le remdésivir et les substrats de OAT3, OCT1 et MATE-1.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées avec le remdésivir. Le tableau 5 présente un résumé des effets du remdésivir sur la pharmacocinétique des médicaments examinés.
Tableau 5: Effets de remdésivir sur d'autres médicaments

Médicament utilisé    Remdésivir Dose (mg)  Interaction Rapport   Recommandations
simultanément Dose                          de la moyenne         pour l'utilisation
(mg)                                        géométrique (IC à     simultanée
                                            90%)                  
Midazolam 2,5, dose   200, dose unique      ↑ Cmax                1,29 (1,19-1,41)a     Aucun ajustement de
unique                                                                                  la posologie du
                                                                                        remdésivir n'est
                                                                                        nécessaire lorsqu'il
                                                                                         est administré en
                                                                                        même temps qu'un
                                                                                        substrat du CYP3A4.
↑ ASCinf              1,20 (1,14-1,26)a
Aucune inhibition
n'est attendue en
cas d'administration
 concomitante de
remdésivir avec un
substrat du CYP3A4.
Midazolam 2,5, dose   200, dose unique,     ↑ Cmax                1,45 (1,23-1,70)c
unique                suivi de 100 une                            
                      fois par jour(10                            
                      doses)b                                     
↑ ASCinf              1,30 (1,16-1,45)c
Aucune induction
n'est attendue en
cas d'administration
 concomitante de
remdésivir avec un
substrat du CYP3A4.
Pitavastatine 2,      200, dose unique      ↑ Cmax                1,05 (0,92-1,20)a     Aucun ajustement de
dose unique                                                                             la posologie du
                                                                                        remdésivir n'est
                                                                                        nécessaire lorsqu'il
                                                                                         est administré en
                                                                                        même temps qu'un
                                                                                        substrat de l'OATP1B
                                                                                        1/OATP1B3.
↑ ASCinf              1,17 (1,09-1,24)a
Aucune inhibition
n'est attendue en
cas d'administration
 concomitante de
remdésivir avec un
substrat de l'OATP1B
1/OATP1B3.

 
REMARQUE: l'étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée avec des sujets sains.
IC: intervalle de confiance.
a.Aucun effet = 1,00 (0,80-1,25).
b.Le midazolam a été administré avec la dernière dose de remdésivir.
c.Aucun effet = 1,00 (0,70-1,43).
Sur la base d'études d'interaction médicamenteuse avec le remdésivir, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue avec les substrats de CYP1A2, CYP3A4 (y compris la dexaméthasone), UGT1A1, MATE-1, OAT3, OCT1, OATP1B1 et OATP1B3.
Effet d'autres médicaments sur Veklury
In vitro, le remdésivir est un substrat des estérases dans le plasma et les tissus, l'enzyme métabolisant les médicaments CYP3A4, et est un substrat de l'OATP1B1 et de la Pgp. GS-704277 (un métabolite du remdésivir) est un substrat pour OATP1B1 et OATP1B3. Pour GS-441524 et GS-704277, la seule enzyme pour laquelle un métabolisme a pu être détecté était l'UGT1A3.
Une étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée avec le remdésivir. Le tableau 6 résume les effets pharmacocinétiques des médicaments étudiés sur le remdésivir et les métabolites GS-704277 et GS-441524.
Tableau 6: Effets d'autres médicaments sur le remdésivir et les métabolites GS-704277 et GS-441524

Médicament utilisé    Interaction Rapport   Recommandation pour
simultanément Dose    de la moyenne         l'utilisation
(mg)                  géométrique (IC à     simultanée
                      90%)                  
Ciclosporine 400,     Remdésivir            ↑ Cmax ↑ ASCinf       1,49 (1,38-1,60)      Aucun ajustement de
dose unique                                                       1,89 (1,77-2,02)      la posologie du
                                                                                        remdésivir n'est
                                                                                        nécessaire lorsqu'il
                                                                                         est administré en
                                                                                        même temps que des
                                                                                        inhibiteurs de
                                                                                        l'OATP1B1 et de
                                                                                        l'OATP1B3.
GS-704277             ↑ Cmax ↑ ASCinf       2,51 (2,26-2,78)
                                            2,97 (2,75-3,20)
GS-441524             ↑ Cmax ↔ ASCinf       1,17 (1,12-1,22)
                                            1,03 (0,99-1,08)
Aucune interaction
n'est attendue en
cas d'administration
 concomitante de
remdésivir avec des
inhibiteurs de
l'OATP1B1/1B3 et/ou
de la P-gp.
Carbamazépine 300,    Remdésivir            ↓ Cmax ↓ ASCinf       0,87 (0,78-0,97)      Aucun ajustement de
deux fois par jour                                                0,92 (0,83-1,02)      la posologie du
                                                                                        remdésivir n'est
                                                                                        nécessaire lorsqu'il
                                                                                         est administré en
                                                                                        même temps que des
                                                                                        inducteurs puissants
                                                                                         du CYP3A4 et/ou de
                                                                                        la P-gp.
GS-704277             ↔ Cmax ↔ ASCinf       0,96 (0,84-1,10)
                                            0,98 (0,92-1,05)
GS-441524             ↔ Cmax ↓ ASCinf       0,97 (0,88-1,07)
                                            0,83 (0,78-0,89)
Aucune interaction
n'est attendue en
cas d'administration
 concomitante de
remdésivir et
d'inducteurs ou
d'inhibiteurs
puissants du CYP3A4.

 
REMARQUE: L'étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée chez des sujets sains recevant une dose unique de 100 mg de remdésivir.
IC: intervalle de confiance.