PharmacocinétiqueLes propriétés pharmacocinétiques du remdésivir ont été étudiées chez des sujets sains et des patients atteints de COVID-19.
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du remdésivir et son principal métabolite circulant, le GS-441524, ont été évaluées chez des sujets sains adultes. Après l'administration intraveineuse du schéma posologique adulte de remdésivir, la concentration plasmatique maximale a été observée à la fin de la perfusion, quelle que soit la dose, et a ensuite diminué rapidement, la demi-vie étant d'environ 1 heure. Les concentrations plasmatiques maximales de GS-441524 ont été observées de 1,5 à 2,0 heures après le début d'une perfusion de 30 minutes.
Distribution
Le remdésivir est lié à environ 88% à 93% aux protéines plasmatiques humaines (données ex-vivo). La liaison est indépendante de la concentration du médicament sur une plage de 1 à 10 μM, sans preuve de saturation de la liaison du remdésivir. La liaison du GS-441524 aux protéines plasmatiques humaines était faible (2% de liaison). Après l'administration d'une dose unique de 150 mg de [14C]-remdésivir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité 14C sanguine/plasmatique était d'environ 0,68 au bout de 15 minutes après le début de la perfusion et a augmenté par la suite pour atteindre un ratio de 1,0 au bout de 5 heures, indiquant une distribution différentielle du remdésivir et de ses métabolites dans le plasma ou les composants cellulaires du sang.
Métabolisme
Le remdésivir est largement métabolisé pour former (au niveau intracellulaire) l'analogue de nucléoside triphosphate GS-443902 pharmacologiquement actif. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse initiale, qui conduit à la formation du métabolite intermédiaire, GS-704277. Cette réaction est catalysée principalement (80%) par les enzymes CES1, avec des contributions mineures de la cathepsine A et du CYP3A (environ 10% chacun). Le clivage phosphoramidate du GS-704277, catalysé par l'enzyme HINT1, est ensuite suivi de phosphorylations successives pour former le triphosphate actif, le GS-443902. La déphosphorylation de tous les métabolites phosphorylés peut entraîner la formation du métabolite nucléosidique GS-441524 qui lui-même n'est pas rephosphorylé efficacement. La décyanation du remdésivir et/ou de ses métabolites, suivie d'une conversion ultérieure médiée par le rhodanèse, génère un anion thiocyanate. Les niveaux de thiocyanate détectés à la suite de l'administration de 100 mg et de 200 mg de remdésivir se sont avérés significativement inférieurs aux niveaux endogènes dans le plasma humain.
Élimination
Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 150 mg de [14C]-remdésivir, le pourcentage total moyen de la dose retrouvée était de 92%, soit environ 74% et 18% retrouvés dans l'urine et les matières fécales, respectivement. La majorité de la dose de remdésivir retrouvée dans l'urine était le GS-441524 (49%), tandis que 10% ont été retrouvés sous forme de remdésivir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-441524. Les demi-vies terminales médianes du remdésivir et du GS-441524 étaient respectivement d'environ 1 heure et 27 heures.
Pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites chez les adultes atteints de COVID-19
L'exposition pharmacocinétique au remdésivir et à ses métabolites chez les adultes atteints de COVID-19 est présentée dans le tableau 8.
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiquesa du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) après administration i.v. de doses multiples de 100 mg de remdésivir chez des adultes atteints de COVID 19
Paramètre Moyenneb (IC à 95%) Remdésivir GS-441524 GS-704277
Cmax (ng/ml) 1650 (1570; 1730) 85,0 (78,8; 91,7) 128 (118; 139)
ASCtau (ng•h/ml) 983 (946; 1020) 1410 (1290; 1530) 229 (219; 241)
Ctrough (ng/ml) ND 38,8 (35,7; 42,2) ND
IC = intervalle de confiance.
ND = non détectable (24 heures après l'administration).
a évaluations de pharmacocinétique de population pour une perfusion i.v. sur 30 minutes de remdésivir sur une période de 3 jours (étude GS-US-540-9012, n = 148).
b évaluations de la moyenne géométrique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Les différences pharmacocinétiques de l'exposition au remdésivir ont été évaluées selon l'âge, le sexe ou l'origine ethnique à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population. Le sexe et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites (GS-704277 et GS-441524). L'exposition pharmacocinétique au métabolite GS-441524 était modérément augmentée chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 âgés de ≥60 ans, cependant aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ces patients.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277 a été évaluée chez des sujets sains et chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (classe B ou C de Child-Pugh) après une dose unique de 100 mg de remdésivir. Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, les expositions moyennes (ASCinf, Cmax) au remdésivir et au GS-704277 étaient comparables chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et jusqu'à 2,4 fois plus élevées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique. Cependant, l'augmentation n'a pas été jugée cliniquement significative.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277), ainsi que de l'excipient sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium (SBECD) a été étudiée chez des sujets sains, des patients ayant un trouble léger (DFGe de 60-89 ml/minute), modéré (DFGe de 30-59 ml/minute) ou sévère (DFGe de 15-29 ml/minute) de la fonction rénale ou des patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 15 ml/minute) sous dialyse ou non. Cette étude a été effectuée après une dose unique de jusqu'à 100 mg de remdésivir (tableau 9). Ces aspects ont en outre été examinés dans une étude de phase 3 chez des patients atteints de COVID-19 et présentant une fonction rénale fortement diminuée (DFGe < 30 ml/minute) qui ont reçu une dose initiale de 200 mg de remdésivir au Jour 1, puis 100 mg du Jour 2 au Jour 5 (tableau 10). L'exposition pharmacocinétique au remdésivir n'a pas été influencée par la fonction rénale ni la proximité temporelle entre l'administration du remdésivir et la dialyse. Les expositions au GS-704277, GS-441524 et SBECD étaient jusqu'à 2,8 fois, 7,9 fois et 20 fois plus élevées, respectivement, chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale que chez les patients dont la fonction rénale était normale, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif en raison de la disponibilité limitée des données de sécurité. Aucun ajustement posologique du remdésivir n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, y compris les patients sous dialyse.
Tableau 9: Comparaison statistique des paramètres pharmacocinétiquesa du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) entre des patients adultes présentant une diminution de la fonction rénale (troubles légers, modérés, sévères de la fonction rénale et insuffisance rénale terminale) et des patients adultes dont la fonction rénale est normale
Rapport-des GLSMc 60-89 ml par minute 30-59 ml par minute 15-29 ml par minute < 15 ml par minute
(IC à 90%) n = 10 n = 10 n = 10
Avant l'hémodialyse Après l'hémodialyse Sans hémodialyse n
n = 6 n = 6 = 3
Remdésivir
ASCinf (h•ng/ml) 99,5 (75,3; 132) 122 (97,5; 152) 94,2 (83,0; 107) 79,6 (59,0; 108) 108 (71,5; 163) 88,9 (55,2; 143)
Cmax (ng/ml) 96,0 (70,5; 131) 120 (101; 142) 97,1 (83,3; 113) 89,1 (67,1; 118) 113 (79,4; 160) 93,9 (65,4; 135)
GS-441524
ASCinfd (h•ng/ml) 119 (96,7; 147) 202 (157; 262) 326 (239; 446) 497 (365; 677) 622 (444; 871) 787 (649; 953)
Cmax (ng/ml) 107 (90,1; 126) 144 (113; 185) 168 (128; 220) 227 (172; 299) 307 (221; 426) 300 (263; 342)
GS-704277
ASCinf (h•ng/ml) 139 (113; 171) 201 (148; 273) 178 (127; 249) 218 (161; 295) 206 (142; 297) 281 (179; 443)
Cmax (ng/ml) 225 (120; 420) 183 (134; 249) 127 (96,1; 168) 143 (100; 205) 123 (83,6; 180) 176 (119; 261)
IC = intervalle de confiance; GLSM = moyenne des moindres carrés géométriques (Geometric Least Squares Mean).
a.Les expositions ont été estimées à l'aide d'une analyse non compartimentale d'une étude de phase 1 dédiée au trouble de la fonction rénale, GS-US-540-9015; des doses uniques allant jusqu'à 100 mg ont été administrées; chaque patient présentant un trouble de la fonction rénale était apparié à un participant témoin présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), de même sexe et d'indice de masse corporelle (IMC (±20%) et d'âge (±10 ans) similaires).
b.Le DFGe a été calculé à l'aide de la formule de modification de l'alimentation en cas de trouble de la fonction rénale (Modification of Diet in Renal Disease) et rapporté en ml/min/1,73 m2.
c.Rapport calculé pour la comparaison des paramètres PK des patients tests (patients ayant une fonction rénale diminuée) par rapport aux patients de référence (patients ayant une fonction rénale normale).
d.ASC0-72h pour les patients sous dialyse.
Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiquesa du remdésivir et de ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) après une administration intraveineuse du remdésivir (200 mg au Jour 1 suivis de 100 mg par jour aux Jours 2 à 5) chez des adultes atteints de COVID-19 et ayant une fonction rénale fortement diminuée (DFGe < 30 ml/min)
Paramètre Moyenneb (percentile, 5e et 95e) Remdésivir GS-441524 GS-704277
ASCtau (h•ng/ml) 1700 (1030; 2970) 7580 (1630; 18600) 919 (509; 1620)
Cmax (ng/ml) 2090 (890; 4360) 349 (72,4; 818) 232 (61,9; 613)
a.Estimations de la pharmacocinétique de population pour une perfusion intraveineuse de 30 minutes de remdésivir pendant 5 jours (étude GS-US-540-5912, n = 90).
b.Estimations de la moyenne géométrique.
Grossesse
Dans l'étude CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), les expositions moyennes (ASCtau, Cmax et Ctau) au remdésivir et à ses métabolites (GS-441524 et GS-704277) étaient comparables chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer qui n'étaient pas enceintes.
Enfants et adolescents
Des modèles pharmacocinétiques de population pour le remdésivir et ses métabolites circulants (GS-704277 et GS-441524), développés à partir de données combinées d'études menées chez des sujets sains et chez des patients adultes et pédiatriques atteints de COVID-19, ont été utilisés pour prévoir les expositions pharmacocinétiques chez 50 enfants et adolescents âgés de ≥28 jours à < 18 ans et pesant ≥3 kg (étude GS-US-540-5823) (tableau 11). Les expositions moyennes géométriques (ASCtau, Cmax et Ctau) pour les patients âgés de ≥28 jours à < 18 ans et pesant ≥3 kg (cohortes 1 à 4 et 8, n = 50) aux doses administrées étaient 1% à 40% plus élevées pour le remdésivir, 26% plus faibles à 4% plus élevées pour le GS-441524 et 13% plus faibles à 95% plus élevées pour le GS-704277 que celles des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19. Les différences n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. L'exposition plasmatique de l'excipient SBECD chez tous les patients pédiatriques aux doses administrées dans l'étude GS-US-540-5823 était généralement similaire et suivait le même modèle que celle des adultes présentant une fonction rénale normale, bien que les données soient très limitées.
Tableau 11: Paramètres pharmacocinétiquesa: Estimation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du remdésivir, du GS-441524 et du GS-704277 chez des patients pédiatriques et adultes hospitalisés atteints de COVID-19
Paramètres- Moyenneb Patients pédiatrique Patients adultes
s hospitalisés (n =
289)
Cohorte 1 Cohorte 8 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4
12 à < 18 ans, < 12 ans, pesant ≥ 28 jours à < 18 28 jours à < 18 28 jours à < 18
pesant ≥ 40 kg (n = 40 kg (n = 5) ans, pesant 20 à < ans, pesant 12 à < ans, pesant 3 à <
12) 40 kg (n = 12) 20 kg (n = 11) 12 kg (n = 10)
Remdésivir
ASCtau (h•ng/ml) 1450 1430 1990 1940 1500 1420
Cmax (ng/ml) 2220 2440 2990 2570 2460 2160
GS-441524
ASCtau (h•ng/ml) 1480 1460 1520 1530 1660 1930
Cmax (ng/ml) 85,3 96,5 106 105 120 116
Ctau (ng/ml) 44,1 42,3 44,5 44,3 47,8 55,3
GS-704277
ASCtau (h•ng/ml) 390 351 574 390 390 400
Cmax (ng/ml) 163 219 367 223 267 188
a Les paramètres PK ont été simulés en utilisant la modélisation de la pharmacocinétique de population (PopPK) avec une durée de 0,5 heure pour les perfusions de remdésivir.
b Estimations de la moyenne géométrique.
Les patients pédiatriques hospitalisés proviennent de l'étude GS-US-540-5823; les patients ont reçu 200 mg le Jour 1, suivis de 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (cohortes 1 et 8), ou 5 mg/kg le Jour 1, suivis de 2,5 mg/kg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (cohortes 2-4), pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 10 jours.
Les patients adultes hospitalisés proviennent de l'étude CO-US-540-5844 (une étude randomisée de phase 3 visant à évaluer la sécurité et l'activité antivirale du remdésivir chez des patients atteints de COVID-19 sévère); les patients ont reçu 200 mg le Jour 1 suivis de 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (durée totale du traitement de 10 jours).
Hospitalisation
L'exposition pharmacocinétique au remdésivir chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie sévère liée à la COVID-19 était généralement comprise dans la plage d'exposition des patients non hospitalisés. Les concentrations des métabolites GS-704277 et GS-441524 étaient modérément augmentées.
|
