Interactions

L'activité de l'idébénone en tant qu'inhibiteur réversible et dépendant du temps du cytochrome P450 a été étudiée dans des microsomes hépatiques humains et l'idébénone s'est révélée être un inhibiteur réversible modérément puissant de toutes les isoformes du cytochrome P450 étudiées, mais il n'y avait aucune preuve d'inhibition dépendante du temps. L'ordre du pouvoir inhibiteur, du plus grand au plus petit, était le suivant: CYP2B6> CYP1A2> CYP3A4 (midazolam) > CYP2C19> CYP3A4 (testostérone) > CYP2C8> CYP2C9> CYP2D6 (les valeurs de la CI50 varient de 3,06 à 13,5 μM).
Dans les conditions actuelles d'essai avec les systèmes d'essai in vitro utilisés dans cette étude, l'idébénone a été déterminée comme étant un inhibiteur du transport du substrat de la sonde médié par la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2, avec une gamme de valeurs IC50 allant de 2,36 μM (OCT2) à 27,8 μM (OATP1B3).
In vivo, l'idébénone est un faible inhibiteur du CYP3A4. Les données, issues d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez 32 volontaires sains, indiquent que le premier jour d'administration de 300 mg d'idébénone 3 fois par jour, par voie orale, le métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A4, reste inchangé même en cas d'administration concomitante des deux médicaments. Après administration répétée, les paramètres Cmax et l'ASC du midazolam ont augmenté de 28% et 34 %, respectivement, lorsque le midazolam était administré en association avec 300 mg d'idébénone 3 fois par jour. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'idébénone et de substrats du CYP3A4 connus pour avoir un index thérapeutique étroit, tels l'alfentanil, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, ciclosporine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).
L'idébénone peut également inhiber faiblement le CYP2D6 ou le CYP2C19 in vivo.
Des études in vivo ont confirmé l'absence d'effet de l'idébénone sur la pharmacocinétique de la fluvoxamine, du lithium et du donépézil.
La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2, n'a pas affecté le profil métabolique de l'idébénone. Le donépézil a provoqué une légère augmentation des concentrations plasmatiques d'idébénone, qui n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ne permettent pas d'exclure complètement des modifications mineures, mais très probablement non pertinentes, de la pharmacocinétique de l'amitriptylinique causées par l'administration simultanée d'idébénone. Le taux d'incidence élevé des effets indésirables a été principalement causé par des rapports de fatigue, un symptôme le plus souvent observé après un traitement par l'amitriptyline.
L'idébénone administrée seule était équivalente à l'idébénone administrée conjointement avec le donépézil, comme le montrent l'ASC0-24H et la Cmax pour les principaux métabolites que sont l'idébénone conjuguée et le QS-10 conjugué. L'ASC0-24H et la Cmax de l'idébénone non conjuguée étaient légèrement plus élevées après la co-administration. Le donépézil administré seul était équivalent au donépézil co-administré avec l'idébénone, d'après l'ASC0-24H et la Cmax. Dans l'ensemble, tous les effets indésirables et les autres observations relatives à la sécurité ont présenté des taux et des tendances non significatifs, conformément aux résultats antérieurs du médicament dans les essais cliniques et à l'expérience post-commercialisation.