Propriétés/EffetsCode ATC
L01FX12
Mécanisme d'action
Le tafasitamab est un anticorps monoclonal à fragment Fc modifié qui cible l'antigène CD19 exprimé à la surface des précurseurs des lymphocytes B et des lymphocytes B matures.
Suite à sa liaison au CD19, le tafasitamab stimule la lyse des cellules B en:
recrutant les cellules immunitaires effectrices telles que les cellules tueuses naturelles, les cellules T γδ et les phagocytes
induisant directement la mort cellulaire (apoptose)
La modification du fragment Fc entraîne une augmentation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.
Le tafasitamab associé au lénalidomide a mené à une augmentation de la cytotoxicité in vitro plus importante que les effets de l'un des deux agents seul.
Pharmacodynamique
Le tafasitamab a entraîné une diminution rapide de la numération des lymphocytes B du sang périphérique. Chez les patients atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire, la diminution par rapport à la numération des lymphocytes B de référence a atteint 97 % après huit jours de traitement dans l'étude MOR208C203 (L-MIND). La diminution maximale du nombre de lymphocytes B à environ 100 % (médiane) a été atteinte au cours des 16 semaines de traitement.
Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire, les lymphocytes B circulants ont atteint des niveaux indétectables au jour 8 suivant l'administration de la dose recommandée de tafasitamab chez les patients qui présentaient des niveaux de lymphocytes B détectables à l'instauration du traitement. La déplétion s'est maintenue tant que les patients étaient sous traitement.
Bien que la déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique soit un effet pharmacodynamique mesurable, elle n'est pas directement corrélée avec la déplétion des lymphocytes B dans les organes solides ou les tissus malins.
Efficacité clinique
DLBCL en rechute ou réfractaire
Le tafasitamab associé au lénalidomide, suivi de tafasitamab en monothérapie a été évalué dans le cadre de l'étude MOR208C203 (L-MIND), une étude multicentrique en ouvert à bras unique. Cette étude a été menée chez des patients adultes atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire après 1 à 3 traitements systémiques antérieurs pour le DLBCL, qui, au moment de l'essai, n'étaient pas candidats à une chimiothérapie à haute dose suivie d'une AGCS. L'un des traitements systémiques antérieurs devait inclure une thérapie ciblant le CD20. L'étude excluait les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (bilirubine sérique totale > 3 mg/dl) et les patients insuffisants rénaux (CrCL < 60 ml/min), ainsi que les patients présentant des antécédents ou preuve de maladie cardiovasculaire, maladie du SNC et/ou toute autre maladie systémique cliniquement significative. Les patients ayant des antécédents connus de DLBCL "double/triple-hit" étaient également exclus de l'entrée dans l'étude.
Le lénalidomide augmente le risque d'événements thrombo-emboliques chez les patients à haut risque de thrombose; par conséquent, l'étude a également exclu les patients ayant des antécédents ou à haut risque d'événement thromboembolique qui n'étaient pas disposés/capables de prendre une prophylaxie anti-thrombotique durant toute la période de traitement.
Lors des trois premiers cycles, les patients ont reçu 12 mg/kg de tafasitamab par perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours, plus une dose de charge le jour 4 du cycle 1. Par la suite, le tafasitamab a été administré les jours 1 et 15 de chaque cycle jusqu'à la progression de la maladie. Une prémédication comprenant des antipyrétiques, des inhibiteurs des récepteurs H1 et H2 de l'histamine et des glucocorticostéroïdes a été administrée 30 à 120 minutes avant les trois premières perfusions de tafasitamab.
Les patients se sont auto-administrés 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant un maximum de 12 cycles.
Au total, 81 patients ont été inclus dans l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle: 41 à 86 ans); 89 % étaient de race blanche et 54 % des hommes. Le nombre médian de traitements antérieurs était de deux (intervalle: 1 à 4), avec 40 patients (49,4 %) ayant reçu une thérapie antérieure et 35 patients (43,2 %) ayant reçu 2 lignes antérieures de traitement. Cinq patients (6,2 %) avaient eu 3 lignes antérieures de traitement et 1 patient (1,2 %) avait eu 4 lignes antérieures de traitement. Tous les patients avaient reçu un traitement précédent à base d'anti-CD20. Huit patients présentaient un diagnostic de DLBCL transformé à partir d'un lymphome de bas grade. Quinze patients (18,5 %) présentaient une maladie réfractaire primaire (c'est-à-dire ont montré une réponse inférieure à une réponse partielle au traitement de première intention ou une récidive/progression de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement de première intention), 36 (44,4 %) étaient réfractaires à leur dernière thérapie antérieure et 34 (42,0 %) étaient réfractaires au rituximab. Neuf patients (11,1 %) avaient reçu une AGSC au préalable. Les raisons principales pour lesquelles les patients (ensemble complet d'analyse) n'étaient pas candidats à une AGSC comprenaient l'âge (45,7 %), le caractère réfractaire de la maladie à une chimiothérapie de rattrapage (23,5 %), des comorbidités (13,6 %) et le refus d'une chimiothérapie à haute dose/une AGCS (16,0 %). Un patient a reçu le tafasitamab, mais pas le lénalidomide. Les 80 autres patients ont reçu au moins une dose de tafasitamab et de lénalidomide. Tous les patients inclus dans l'étude L-MIND présentaient un diagnostic de DLBCL établi par un examen anatomopathologique local. Toutefois, chez 10 patients, l'examen anatomopathologique central n'a pas permis de confirmer la présence d'un DLBCL. La durée médiane de l'exposition au tafasitamab et au lénalidomide était de 9,2 mois (intervalle: 0,23 à 78,45 mois). Trente-deux (39,5 %) patients ont terminé 12 cycles de traitement par tafasitamab. Trente (37,0 %) patients ont terminé 12 cycles de traitement par lénalidomide.
L'évaluation de l'efficacité était basée sur le meilleur taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de répondeurs complets et partiels, et la durée de réponse (DdR), évaluée par un comité d'examen indépendant selon les critères d'évaluation de la réponse 2007 du groupe de travail international. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
Les principaux résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Résumé des résultats d'efficacité chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire dans l'étude MOR208C203 (L-MIND), date limite de clôture des données 14 Novembre 2022
Paramètre d'efficacité Tafasitamab + lénalidomide (n = 81
[ITT]*)
Critère d'évaluation principal
Meilleur taux de réponse objective (selon le comité d'examen
indépendant)
Taux de réponse globale, n (%) (IC à 95 %) 46 (56,8) (45,3; 67,8)a
Taux de réponse complète, n (%) (IC à 95 %) 33 (40,7) (29,9; 52,2)
Taux de réponse partielle, n (%) (IC à 95 %) 13 (16,0) (8,8, 25,9)a
Critères d'évaluation secondaires
Durée de réponse globale (réponse complète + partielle)a
Médiane, mois (IC à 95 %) NA (33,8, NA)
Survie sans progressiona
Médiane, mois (IC à 95 %) 11.6 (5.7 – 45.7)
Survie globalea
Médiane, mois (IC à 95 %) 31,6 (18,3, NA)
ITT = intention de traiter; NA = non atteinte
*Un patient a reçu du tafasitamab uniquement
IC: intervalle de confiance binomal exact utilisant la méthode de Clopper Pearson
a Estimations de Kaplan Meier
Parmi les huit patients qui avaient un DLBCL transformé provenant d'un lymphome indolent antérieur, sept patients ont présenté une réponse objective (deux patients une RC, cinq patients une RP) et un patient a présenté une maladie stable, comme meilleure réponse au traitement par tafasitamab + lénalidomide.
LF en rechute ou réfractaire après au moins une ligne de traitement systémique
L'efficacité du tafasitamab en association avec le lénalidomide et le rituximab chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (inMIND; INCMOR 0208-301).
Les patients éligibles étaient des adultes âgés de 18 ans et plus présentant un lymphome folliculaire de grade 1-3a confirmé sur le plan histologique dont la maladie était en rechute ou réfractaire après au moins 1 ligne de traitement systémique comprenant un traitement anti-CD20. L'étude n'incluait pas les patients présentant un lymphome avec atteinte du SNC ou ayant fait l'objet d'une GCSH.
Au total, 548 patients atteints d'un lymphome folliculaire R/R ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le tafasitamab plus lénalidomide et rituximab ou un placebo plus lénalidomide et rituximab pendant une durée allant jusqu'à douze cycles de 28 jours. La randomisation était stratifiée selon la progression de la maladie dans les 24 mois suivant le diagnostic initial (POD24) (oui ou non), la réfractarité au traitement par anticorps anti-CD20 antérieur (oui ou non) et le nombre de lignes de traitement antérieures (< 2 ou ≥2).
L'administration dans chaque bras de traitement était comme suit:
-Tafasitamab 12 mg/kg par voie intraveineuse (jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1 à 3, et jours 1 et 15 des cycles 4 à 12) et lénalidomide 20 mg par voie orale une fois par jour (jours 1 à 21 des cycles 1 à 12) avec le rituximab 375 mg/m² par voie intraveineuse (jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1, et jour 1 des cycles 2 à 5).
-Placebo par voie intraveineuse (jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1 à 3, et jours 1 et 15 des cycles 4 à 12) et lénalidomide 20 mg par voie orale une fois par jour (jours 1 à 21 des cycles 1 à 12) et rituximab 375 mg/m² par voie intraveineuse (jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1, et jour 1 des cycles 2 à 5).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient globalement bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les 548 patients atteints d'un LF R/R inclus dans l'étude inMIND, l'âge médian était de 64 ans (tranche de 31 à 88 ans), 54,6 % étaient des hommes et 79,9 % étaient de race blanche. Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 5,3 ans. Plus de la moitié des participants (53,6 %) présentaient un LF de grade 2 à l'inclusion dans l'étude et 56,8 % présentaient une maladie de stade IV selon la classification d'Ann Arbor. Environ la moitié des participants (52,4 %) présentaient une maladie à haut risque selon le score FLIPI, et la plupart des participants (82,8 %) remplissaient au moins un critère GELF concernant la charge tumorale élevée.
La majorité (54,7 %) des participants avaient reçu 1 ligne de traitement anticancéreux systémique antérieure et le reste des patients avait reçu 2 lignes ou plus; le nombre médian de traitements antérieurs était de 1 (intervalle: 1 à 10), 209 patients (38,1 %) étaient réfractaires à leur traitement antérieur, 34,3 % étaient réfractaires aux AcM anti-CD20 et 31,6 % présentaient une progression de la maladie dans les 24 mois (POD24).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur dans la population LF, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première progression de la maladie documentée ou le décès de toute cause, selon la première éventualité. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de RC-PET par INV dans la population LF avide de FDG, défini comme une réponse métabolique complète à tout moment à partir du début du traitement, ainsi que la survie globale dans la population LF. Au moment de l'analyse principale, la survie globale n'avait pas été atteinte dans aucun des 2 bras. Le total des décès était de 38 cas: 15 décès (5,5 %) dans le groupe tafasitamab et 23 décès (8,4 %) dans le groupe placebo. La durée médiane du suivi de la SSP était de 14,3 mois (IC à 95 %: 11,8, 15) dans le groupe tafasitamab et de 14,1 mois (IC à 95 %: 11,5, 15) dans le groupe placebo.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'efficacité issus de l'étude INCMOR 0208-301 (inMIND)
Critère d'évaluation Tafasitamab avec Placebo avec lénalidomi
lénalidomide et rituximab de et rituximab (N =
(N = 273) 275)
Survie sans progressiona, b
Patients présentant un événement, n (%) 75 (27,5) 131 (47,6)
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)c 22,4 (19,2, NE) 13,9 (11,5, 16,4)
Rapport de risqued (IC à 95 %) 0,43 (0,32, 0,58)
Valeur de p < 0,0001
Participants ayant subi une tomographie par (N = 251) (N = 254)
émission de positons (TEP) avide de FDG à
l'inclusiona
Taux de RC-TEP (IC à 95 %)e, f 49,4 (43,1, 55,8) 39,8 (33,7, 46,1)
Risque relatif (IC à 95 %) 1,5 (1,04, 2,13)
Valeur de p 0,0286
IC = intervalle de confiance; NE = non évaluable.
a Évaluée par l'investigateur
b Selon les critères de réponse de Cheson 2014
c IC bilatéraux à 95 % basés sur la méthode de Brookmeyer et Crowley.
d Rapport de risque basé sur le modèle de risques proportionnels stratifié de Cox.
e Le taux de RC-TEP était défini comme la proportion de patients dans la population LF obtenant une réponse métabolique complète à tout moment après le début du traitement selon la classification de Lugano parmi les patients présentant un TEP positif à l'inclusion. Les patients sans évaluation post-initiale par TEP ou qui n'ont pas obtenu une RMC étaient classifiés comme des répondeurs non RC.
f IC à 95 % basés sur la méthode de Clopper-Pearson.
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