Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tepmetko repose sur l'exposition au tépotinib de 506 patients présentant diverses tumeurs solides, qui ont participé à cinq études à un bras en ouvert et ont reçu une dose de 450 mg de tépotinib en monothérapie une fois par jour. Cela inclut 313 patients présentant un CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 ayant participé à l'étude clinique principale (VISION).
Les effets indésirables observés le plus fréquemment pendant l'étude clinique principale (VISION) étaient des œdèmes (80.2% des patients), principalement des œdèmes périphériques (72.5%), des nausées (31%), des diarrhées (28.8%), une augmentation de la créatinine (30.4%), de l'hypoalbuminémie (33.9%) et de la fatigue (15.7 %). Les effets indésirables sévères rapportés le plus fréquemment étaient des œdèmes généralisés (1.9%) et périphériques (3.2%).
Les œdèmes périphériques représentaient la raison la plus fréquente d'arrêt du traitement (5.4%), d'interruption du traitement (19.8%) ou de réduction de dose (15.7%).
Liste des effets indésirables
Les fréquences utilisées ci-après se basent sur la définition suivante
Très fréquents (≥1/10)
Fréquents (≥1/100 à <1/10)
Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)
Très rares (<1/10'000)
Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tableau 2: Effets indésirables chez les patients atteints de tumeurs solides ayant reçu la dose cible
Classe de système Tepmetko N = 506
d'organes/Effet
indésirable
Tous les grades Grade ≥3
n (%) Catégorie de fréquen n (%) Catégorie de fréquen
ce ce
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Hypoalbuminémie a 150 (29.6) Très fréquents 25 (4.9) Fréquents
Appétit diminué 116 (22.9) Très fréquents 10 (2.0) Fréquents
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Dyspnée b 97 (19.2) Très fréquents 11 (2.2) Fréquents
Épanchement pleural 60 (11.9) Très fréquents 14 (2.8) Fréquents
ILD/réactions de 10 (2.0) Fréquents 1 (0.2) Occasionnels
type ILD c,*
Affections gastro-in
testinales
Diarrhée 141 (27.9) Très fréquents 7 (1.4) Fréquents
Nausées 135 (26.7) Très fréquents 7 (1.4) Fréquents
Vomissements 73 (14.4) Très fréquents 7 (1.4) Fréquents
Augmentation de 44 (8.7) Fréquents 13 (2.6) Fréquents
l'amylase d
Augmentation de la 44 (8.7) Fréquents 23 (4.5) Fréquents
lipase e
Affections hépatobil
iaires
Augmentation de 77 (15.2) Très fréquents 16 (3.2) Fréquents
l'alanine aminotrans
férase (ALAT)
Augmentation de la 50 (9.9) Fréquents 5 (1.0) Fréquents
phosphatase alcaline
(PAL)
Augmentation de 69 (13.6) Très fréquents 17 (3.4) Fréquents
l'aspartate aminotra
nsférase (ASAT)
Affections du rein
et des voies urinair
es
Augmentation de la 123 (24.3) Très fréquents 7 (1.4) Fréquents
créatinine f
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Œdème g 357 (70.6) Très fréquents 52 (10.3) Fréquents
Fatigue 95 (18.8) Très fréquents 12 (2.4) Fréquents
Œdème généralisé 29 (5.7) Fréquents 10 (2.0) Fréquents
* ILD selon
l'évaluation intégré
e a Comprend les
termes hypoalbuminém
ie, albumine sanguin
e diminuée b Compren
d les termes dyspnée
, dyspnée de repos,
dyspnée d'effort c
Comprend les termes
maladie pulmonaire
interstitielle,
pneumopathie inflamm
atoire, insuffisance
respiratoire
aiguë, fibrose
pulmonaire et
pneumopathie radique
d Comprend les
termes amylase
augmentée, hyperamyl
asémie e Comprend
les termes lipase
augmentée, hyperlipa
sémie f Comprend
les termes créatinin
e sanguine augmentée
, hypercréatinémie
g Comprend les
termes œdème périphé
rique, œdème, œdème
génital, œdème de
la face, œdème
localisé, œdème
périorbitaire,
gonflement périphéri
que, œdème du
scrotum
Description de certains effets indésirables
Maladie pulmonaire interstitielle/pneumonite
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou d'effets indésirables de type ILD ont été rapportés chez 8 patients (2.6%) atteints de CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 ayant reçu du tépotinib en monothérapie conformément au schéma posologique recommandé (n = 313), dont 1 cas de grade 3 ou supérieur. Des cas sévères sont survenus chez 4 patients (1.3%), dont 1 cas d'issue fatale (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
Hépatotoxicité
Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés chez des patients traités par Tepmetko. Dans la principale étude clinique, le taux d'ALAT et le taux d'ASAT ont augmenté d'au moins 1 degré chez 49.5% et chez 39.9% des patients, respectivement. Le taux d'ALAT et le taux d'ASAT ont augmenté au degré 3 ou supérieur chez 4.9% et 3.6% des patients, respectivement. Aucun des patients traités par Tepmetko n'a interrompu le traitement en raison d'une augmentation de l'ALAT/ASAT. Le délai médian avant la survenue d'une augmentation de l'ALAT-ASAT à un grade 3 ou supérieur était de 9.9 semaines (plage de 3.1 à 37.4 semaines) (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
Les augmentations de la PAL n'ont pas entraîné de réduction de la dose ou d'arrêt temporaire ou définitif du traitement. Les augmentations de la PAL observées ne s'accompagnaient pas de cholestase. Sur la base des résultats de laboratoire, une augmentation de la PAL d'au moins 1 grade a été observée chez 51.6% des patients dans l'étude clinique principale en tant que manifestation la plus marquée. Une augmentation au grade 3 ou plus s'est produite chez 1.6% des patients.
Augmentation de la créatinine
Sur la base des paramètres de laboratoire, une modification de la créatinine d'au moins 1 grade a été observée chez 59.9% des patients lors de la principale étude clinique. Trois des patients ont présenté une augmentation de la créatinine à un grade 3. Une augmentation médiane de la créatinine sérique de 30% a été observée 21 jours après instauration du traitement par Tepmetko. Les augmentations de la créatinine sérique se sont maintenues pendant toute la durée du traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement (voir Mises en garde et précautions).
Augmentation de l'amylase ou de la lipase
Les augmentations de l'amylase ou de la lipase étaient généralement asymptomatiques, n'étaient pas associées à une pancréatite et ont été contrôlées sans réduction de dose.
Sur la base des paramètres de laboratoire, une augmentation d'au moins 1 grade est survenue sous traitement au cours de l'étude clinique principale respectivement chez 24.9% et 21.2% des patients pour l'amylase et la lipase. Pour l'amylase et la lipase, respectivement 5.3% et 5.3% des patients ont présenté une augmentation à un grade 3 ou supérieur.
Allongement de l'intervalle QTc
Au cours de la principale étude clinique (patients avec des altérations de saut METex14, n = 313), un allongement de l'intervalle QTcF de >500 ms et d'au moins 60 ms par rapport à l'inclusion dans l'étude a été observé chez respectivement 8 patients (2.6%) et 19 patients (6.1%) (voir Mises en garde et précautions). Il s'agissait de cas isolés et asymptomatiques, dont on ne connait pas la pertinence clinique. Aucune modification importante de l'intervalle QTc (>20 ms) n'a été observée en moyenne à la dose thérapeutique dans le cadre d'une analyse de la relation exposition-réponse de QTc, un allongement dépendant de la concentration a cependant été constaté (voir Propriétés/Effets, Électrophysiologie cardiaque).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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