Propriétés/Effets

Code ATC
D06BX03
Mécanisme d'action
La tirbanibuline possède un puissant effet antiprolifératif et antitumoral in vitro et in vivo. La tirbanibuline détruit le réseau cellulaire de microtubules en se liant directement à la tubuline, ce qui induit l'arrêt du cycle cellulaire et entraîne la mort cellulaire par apoptose, et est associé à une interruption de la voie de signalisation de la tyrosine kinase Src.
Pharmacodynamique
Voir "Mécanisme d'action" .
Efficacité clinique
L'efficacité de l'application de Klisyri sur le visage ou le cuir chevelu pendant une période de 5 jours consécutifs a fait l'objet de deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (KX01-AK-003 et KX01-AK-004), ayant porté au total sur 702 patients adultes (353 patients traités par Klisyri et 349 patients traités par le véhicule).
Les patients présentaient 4 à 8 lésions de kératose actinique cliniquement typiques, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypertrophiques dans une zone à traiter contiguë de 25 cm2 sur le visage ou le cuir chevelu. Chaque jour de traitement programmé, la pommade a été appliquée sur l'ensemble de la zone à traiter. Le taux d'observance thérapeutique était élevé, plus de 99% des patients ayant suivi ces études jusqu'au bout. Dans le groupe recevant Klisyri, l'âge moyen était de 69 ans (intervalle: de 46 à 90 ans) et 96% des patients avaient une peau de type Fitzpatrick I, II ou III. L'efficacité, mesurée par le taux de guérison complète et partielle ainsi que par la réduction médiane en pourcentage des lésions de kératose actinique, a été évaluée au jour 57.
Au jour 57, les patients traités par Klisyri présentaient des taux de guérison complète et partielle statistiquement significativement plus élevés que les patients traités par le véhicule (p<0,0001). La réduction médiane en pourcentage des lésions de kératose actinique était également plus marquée dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe traité par le véhicule (voir Tableau 2). L'efficacité était variable en fonction des sites anatomiques d'application (visage ou cuir chevelu). Pour les deux sites d'application, le taux de guérison complète et partielle était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe recevant le véhicule (voir Tableau 3).

        Tableau 2: Taux de
guérison complète
et partielle et
réduction médiane
en pourcentage (%)
des lésions de
kératose actinique
au jour 57, populati
on en ITT (KX01-AK-0
03 et KX01-AK-004)
                      Globalement (visage
                      et cuir chevelu)
                      KX01-AK-003           KX01-AK-004
                      Klisyri pommade à     Véhicule(N=176)       Klisyri pommade à     Véhicule(N=173)
                      10 mg/g(N=175)                              10 mg/g(N=178)        
Taux de guérison      77/175 44%d           8/176 5%              97/178 54%            22/173 13%
complète (100%)a                                                                        
Taux de guérison      119/175 68%d          29/176 16%            136/178 76%           34/173 20%
partielle (≥75%)b                                                                       
Réduction médiane     83,3%                 20%                   100%                  25%
en pourcentage des                                                                      
lésions de kératose                                                                     
actiniquec                                                                              
ITT = intention de
traiter a Le taux
de guérison complète
 a été défini par
la proportion de
patients ne présenta
nt aucune (zéro)
lésion de kératose
actinique cliniqueme
nt visible au
niveau de la zone
traitée. b Le taux
de guérison partiell
e a été défini par
le pourcentage de
patients chez
lesquels 75% ou
plus des lésions de
kératose actinique
constatées au début
de l'étude au
niveau de la zone
traitée avaient été
guéries. c Réduction
 médiane en pourcent
age (%) des lésions
de kératose actiniqu
e par rapport à la
valeur initiale. d
p<0,0001; par
rapport au véhicule
à l'aide du test de
Cochran-Mantel-Haens
zel, stratifié par
site anatomique
d'application et
par étude.

                  Tableau 3: Taux de
guérison complète
et partielle au
jour 57 par site
anatomique d'applica
tion, population en
ITT (KX01-AK-003 et
KX01-AK-004)
Site d'application    KX01-AK-003           KX01-AK-004
Klisyri pommade à     Véhicule(N=176)       Klisyri pommade à     Véhicule(N=173)
10 mg/g(N=175)                              10 mg/g(N=178)        
                      Taux de guérison
                      complète (100%)
Visage n/N            60/119                7/121                 73/119                16/118
%                     50%                   6%                    61%                   14%
(IC à 95%)            (41-60%)a             (2-12%)               (52-70%)a             (8-21%)
Cuir chevelu n/N      17/56                 1/55                  24/59                 6/55
%                     30%                   2%                    41%                   11%
(IC à 95%)            (19-44%)a             (0-10%)               (28-54%)b             (4-22%)
                      Taux de guérison
                      partielle (≥75%)
Visage n/N            90/119                23/121                95/119                26/118
%                     76%                   19%                   80%                   22%
(IC à 95%)            (67-83%)a             (12-27%)              (71-87%)a             (15-31%)
Cuir chevelu n/N      29/56                 6/55                  41/59                 8/55
%                     52%                   11%                   69%                   15%
(IC à 95%)            (38-65%)a             (4-22%)               (56-81%)a             (6-27%)
IC = intervalle de
confiance; ITT =
intention de traiter
 a p<0,0001; par
rapport au véhicule
à l'aide du test de
Cochran-Mantel-Haens
zel, stratifié par
étude. b p<0,0003;
par rapport au
véhicule à l'aide
du test de Cochran-M
antel-Haenszel,
stratifié par étude.

Dans les études individuelles, les taux de guérison totale et partielle au jour 57 (critère d'évaluation principal et principaux critères d'évaluation secondaires de ces études) étaient statistiquement significativement plus élevés dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe recevant le véhicule (p≤0,0003), à la fois globalement et par site d'application (visage ou cuir chevelu).
Au jour 57, dans l'étude KX01-AK-003 et dans l'étude KX01-AK-004 respectivement, une réduction du nombre médian de lésions de kératose actinique de 83% et 100% a été constatée dans les groupes recevant Klisyri, contre 20% et 25% dans les groupes recevant le véhicule.
Efficacité à long terme
Au total, 204 patients ont obtenu une guérison complète des lésions de kératose actinique au niveau de la zone traitée au jour 57 (174 sujets traités par Klisyri et 30 traités par le véhicule); ces patients étaient ainsi éligibles pour une période de suivi de 12 mois visant à évaluer le taux de récidive. Après un an, le taux d'incidence de la réapparition de lésions au site de traitement ou de la survenue de nouvelles lésions a été de 73% chez les patients traités par Klisyri.
Risque d'évolution vers un carcinome épidermoïde (CE)
Au jour 57, aucun cas de CE n'a été rapporté dans la zone traitée chez les patients traités par Klisyri (0 sur 353 patients) ou par le véhicule (0 sur 349 patients). Un cas isolé de CE dans la zone traitée a été signalé par 1 patient le lendemain de l'évaluation réalisée le jour 57. L'investigateur n'a pas considéré cet événement comme étant lié au traitement par Klisyri.
Efficacité chez le patient âgé
Sur les 353 patients traités par Klisyri dans les 2 études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre véhicule, 246 patients (70%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence en termes d'efficacité n'a été observée entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.