Propriétés/EffetsCode ATC
B02BX
Mécanisme d'action
Le concizumab est un anticorps anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Le TFPI est un inhibiteur du facteur Xa (FXa). Le concizumab se lie au TFPI, ce qui empêche ce dernier d'inhiber le FXa. L'augmentation de l'activité du FXa prolonge la phase d'activation de la cascade de coagulation et permet une formation suffisante de thrombine pour assurer une hémostase efficace. Le concizumab agit indépendamment du FVIII et du FIX, et l'effet du concizumab n'est pas affecté par la présence d'anticorps inhibiteurs du FVIII ou du FIX.
Le concizumab n'a pas de relation structurelle ou d'homologie de séquence avec le FVIII ou le FIX et n'induit donc pas ou ne favorise pas le développement d'inhibiteurs directs du FVIII ou du FIX.
Pharmacodynamique
Dans l'étude Explorer8, la moyenne géométrique [coefficient de variation, CV (%)] du TFPI libre (TFPI plasmatique non lié au concizumab) a diminué chez les patients atteints d'hémophilie A et B sous prophylaxie par le concizumab de 84.2 (18.6 %) ng/ml au départ à 11.1 (102.4 %) ng/ml à la semaine 24, et le pic moyen de thrombine est monté dans la plage des valeurs plasmatiques normales.
Dans l'étude Explorer7, la moyenne géométrique (CV [%]) du TFPI libre chez les patients atteints d'hémophilie A et B, avec inhibiteurs, sous prophylaxie par concizumab a diminué de 86.9 (19.5 %) ng/ml au départ à 10.7 (101.0 %) ng/ml à la semaine 24, et le pic moyen de thrombine est remonté dans la fourchette des taux plasmatiques normaux.
Dans les deux études, la réduction du TFPI libre est survenue dans les 24 heures suivant l'administration de la dose de saturation de concizumab et est restée stable pendant au moins 56 semaines.
Le concizumab a restauré la capacité à former de la thrombine, ce qui s'est traduit par un pic moyen de thrombine dans la fourchette des taux plasmatiques normaux. Dans l'étude Explorer8, le pic de thrombine avant l'administration chez les patients atteints d'hémophilie A et B sous prophylaxie par le concizumab est passé d'une moyenne géométrique [CV (%)] de 21.1 (118.0 %) nmol/l au début à 81.3 (70.3 %) nmol/l à la semaine 24. Dans l'étude Explorer7, le pic de thrombine avant l'administration chez les patients atteints d'hémophilie A et B, avec inhibiteurs, sous prophylaxie par le concizumab est passé d'une moyenne géométrique [CV (%)] de 13.0 (97.6 %) nmol/l au début à 104.2 (53.3 %) nmol/l à la semaine 24. Après l'augmentation initiale, les pics de thrombine mesurés avant administration chez les patients sous prophylaxie par concizumab sont restés stables lors de toutes les visites ultérieures et se sont maintenus dans la plage des valeurs plasmatiques normales par rapport aux valeurs de départ.
Efficacité clinique
Hémophilie A et B avec inhibiteurs à partir de 12 ans (Explorer7)
L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A et d'hémophilie B avec inhibiteurs après avoir traité tous les patients du bras de traitement à la demande et du bras de traitement prophylactique par concizumab pendant au moins 24 semaines et au moins 32 semaines, respectivement, en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques traités entre les bras de traitement. Le critère d'évaluation principal était la comparaison du taux annualisé d'hémorragies (ABR) entre les deux groupes de traitement. Les résultats sont présentés au tableau 3.
L'efficacité a également été évaluée après que tous les patients des groupes sous prophylaxie par concizumab ont terminé au moins 56 semaines de traitement. Les résultats concordaient avec ceux présentés dans le Tableau 3.
Les ABR médians et le nombre de patients sans hémorragie sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l'absence de prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs et d'hémophilie B avec inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer7, bras 1 et 2)
HAwI et HBwI prophyla HAwI et HBwI absence Coefficient ABR [IC
xie par concizumab N de prophylaxie N = à 95%]
= 33 19
Hémorragies spontanées et
traumatiques traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.1 [1.32; 3.46] 14.8 [8.96; 24.35] 0.14 [0.07; 0.29]
ABR médian (min; max) 0.00 (0.0; 66.4) 9.76 (0.0; 94.7)
# Patients présentant 0 17 (51.5%) 1 (5.3%)
hémorragie ayant terminé 24
semaines de traitement (%)
# Patients présentant 0 4 (12.1%) 1 (5.3%)
hémorragie n'ayant pas terminé
24 semaines de traitement (%)
Hémorragies articulaires traitées
ABR moyen estimés [IC à 95%] 1.7 [1.00; 2.97] 11.4 [6.60; 19.68] 0.15 [0.07; 0.32]
Hémorragies articulaires cibles
traitées
ABR moyen estimé [95% KI] 1.4 [0.40; 4.80] 6.8 [2.00; 22.87] 0.21 [0.04; 1.17]
Hémorragies traitées et non
traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.2 [3.43; 8.02] 15.8 [9.59; 26.10] 0.33 [0.17; 0.64]
#: nombre de; HAwI, hémophilie A avec inhibiteurs; HBwI, hémophilie B avec inhibiteurs; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A et B avec inhibiteurs lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l'absence de prophylaxie (bras 1).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé, du type d'hémophilie (HAwI ou HBwI) et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l'utilisation d'un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n'est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l'inclusion.
Hémophilie A sévère et hémophilie B modérée/sévère sans inhibiteurs (Explorer8)
L'efficacité a été évaluée séparément chez les patients atteints d'hémophilie A sévère sans inhibiteurs et chez les patients atteints d'hémophilie B modérée/sévère sans inhibiteurs, après que tous les patients des bras 1, 2 et 4 ont terminé la partie principale de l'étude (24, au moins 32 et au moins 32 semaines, respectivement). Le critère était le nombre d'épisodes hémorragiques traités lors de la comparaison entre
la prophylaxie par Alhemo et l'absence de prophylaxie
la prophylaxie par Alhemo et la prophylaxie par facteur habituelle du patient
La supériorité de la prophylaxie par Alhemo par rapport à l'absence de prophylaxie a été confirmée lors de la comparaison de la réduction du nombre d'épisodes hémorragiques dans les bras 1 et 2 chez les patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A ou d'hémophilie B. À l'aide d'un modèle binomial négatif, le rapport des taux de saignement annualisés (ABR) pour les patients atteints d'hémophilie A sévère a été estimé à 0.14 (p < 0.001), ce qui correspond à une réduction de 86 % de l'ABR chez les participants sous prophylaxie Alhemo par rapport à l'absence de prophylaxie. En utilisant le même modèle pour les patients atteints d'hémophilie B modérée/sévère, le rapport a été estimé à 0.21 (p < 0.001), ce qui correspond à une réduction de 79% de l'ABR chez les patients sous prophylaxie par Alhemo par rapport à l'absence de prophylaxie.
La prophylaxie par le concizumab n'a pas atteint le seuil de non-infériorité prédéfini de 2 par rapport à la prophylaxie précédente par des produits FVIII et FIX à demi-vie standard ou prolongée. Le rapport de taux estimé (IC à 95%) pour l'ABR était de 1.39 (0.73; 2.63) pour l'hémophilie A et de 1.75 (0.81; 3.78) pour l'hémophilie B.
L'ABR médian et le nombre de patients sans hémorragie sont indiqués dans les Tableaux 4 et 5 (bras randomisés 1 et 2) et dans les Tableaux 6 et 7 (comparaison intra-individuelle dans le bras 4).
Tableau 4 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l'absence de prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 1 et 2)
HA prophylaxie par HA absence de Coefficient ABR [IC
concizumab N = 18 prophylaxie N = 9 à 95%]
Hémorragies spontanées et
traumatiques traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 3.5 24.5 0.14
[2.18; 5.54] [14.50; 41.48] [0.07; 0.29]
ABR médian (min; max) 2.92 19.57
(0.0; 29.5) (3.3; 71.7)
# patients présentant 0 6 (33.3%) 0 (0.0%)
hémorragie ayant terminé 24
semaines de traitement (%)
# patients présentant 0 0 (0.0%) 0 (0.0%)
hémorragie n'ayant pas terminé 24
semaines de traitement (%)
Hémorragies articulaires traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.8 [1.71; 4.56] 17.6 [10.19; 30.39] 0.16 [0.08; 0.33]
Hémorragies articulaires cibles
traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.0 [1.19; 3.47] 8.8 [4.84; 15.91] 0.23 [0.11; 0.48]
Hémorragies traitées et non
traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 6.2 [4.03; 9.48] 26.8 [15.37; 46.72] 0.23 [0.11; 0.47]
#: nombre de; HA, hémophilie A; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l'absence de prophylaxie (bras 1).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l'utilisation d'un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n'est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l'inclusion.
Tableau 5 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l'absence de prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie B sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 1 et 2)
HB prophylaxie par HB absence de Coefficient ABR [IC
concizumab N = 24 prophylaxie N = 12 à 95%]
Hémorragies spontanées et
traumatiques traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 3.2 [2.00; 5.22] 15.4 [8.55; 27.78] 0.21 [0.10; 0.45]
ABR médian (min; max) 1.62 (0.0; 11.9) 14.92 (0.0; 50.9)
# patients présentant 0 10 (41.7%) 1 (8.3%)
hémorragie ayant terminé 24
semaines de traitement (%)
# patients présentant 0 1 (4.2%) 0 (0.0%)
hémorragie n'ayant pas terminé 24
semaines de traitement (%)
Hémorragies articulaires traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.7 [1.58; 4.72] 13.1 [6.63; 26.01] 0.21 [0.09; 0.50]
Hémorragies articulaires cibles
traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 1.9 [0.95; 3.67] 5.4 [2.22; 13.21] 0.34 [0.11; 1.06]
Hémorragies traitées et non
traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 4.2 [2.71; 6.37] 20.2 [11.90; 34.17] 0.21 [0.10; 0.41]
#: nombre de; HB, hémophilie B; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie B lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l'absence de prophylaxie (bras 1).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l'utilisation d'un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n'est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l'inclusion.
Tableau 6 Comparaison intra-patient des taux de saignements annualisés avec la prophylaxie par concizumab versus la prophylaxie antérieure par FVIII chez les patients atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 4 et Explorer6)
HA prophylaxie par HA prophylaxie Coefficient ABR [IC
concizumab N = 29 antérieure par à 95%]
FVIII N = 29
Hémorragies spontanées et
traumatiques traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.1 [2.71; 9.65] 3.7 [2.51; 5.42] 1.39 [0.73; 2.63]
ABR médian (min; max) 2.33 (0.0; 46.7) 2.17 (0.0; 13.5)
# patients présentant 0 11 (37.9%) 10 (34.5%)
hémorragie ayant terminé les 24
premières semaines de traitement
stable (%)
# patients présentant 0 0 (0.0%)
hémorragie n'ayant pas terminé 24
semaines de traitement stable (%)
Hémorragies articulaires traitées
ABR médian estimé [IC à 95%] 3.9 [1.35; 7.58] 2.6 [1.80; 3.72] 1.50 [0.69; 3.28]
Hémorragies traitées et non
traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.5 [3.13; 9.79] 3.9 [2.68; 5.57] 1.43 [0.80; 2.55]
#: nombre de; HA, hémophilie A; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 4) et la prophylaxie antérieure (Explorer6).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle et de mesures répétées intra-patient incorporées à l'aide d'une matrice de covariance non structurée. La non-infériorité a été confirmée si la limite supérieure de l'IC à 95 % du ratio ABR était inférieure à 2.0.
Tableau 7 Comparaison intra-patient des taux de saignements annualisés avec la prophylaxie par concizumab versus la prophylaxie antérieure par FIX chez les patients atteints d'hémophilie B sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 4 et Explorer9)
HB prophylaxie par HB prophylaxie Coefficient ABR [IC
concizumab N = 22 antérieure par FIX à 95%]
N = 22
Hémorragies spontanées et
traumatiques traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.4 [2.27; 12.91] 3.1 [2.07; 4.62] 1.75 [0.81; 3.78]
ABR médian (min; max) 1.44 (0.0; 50.6) 2.07 (0.0; 10.6)
# patients présentant 0 9 (40.9%) 7 (31.8%)
hémorragie ayant terminé les 24
premières semaines de traitement
stable (%)
# patients présentant 0 1 (4.5%)
hémorragie n'ayant pas terminé 24
semaines de traitement stable (%)
Hémorragies articulaires traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 4.2 [1.94; 8.95] 2.6 [1.69; 4.13] 1.58 [0.80; 3.11]
Hémorragies traitées et non
traitées
ABR moyen estimé [IC à 95%] 6.4 [2.94; 13.68] 3.4 [2.22; 5.10] 1.89 [0.90; 3.95]
#: nombre de; HB, hémophilie B; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie B lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 4) et la prophylaxie antérieure (Explorer6).
Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle et de mesures répétées intra-patient incorporées à l'aide d'une matrice de covariance non structurée. La non-infériorité a été confirmée si la limite supérieure de l'IC à 95 % du ratio ABR était inférieure à 2.0.
Informations complémentaires
Traitement des hémorragies spontanées dans les études cliniques
En utilisant le schéma posologique d'Alhemo et la recommandation concernant la prise en charge des hémorragies spontanées figurant à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" , les hémorragies ont été traitées efficacement et en toute sécurité et aucun événement thromboembolique n'a été observé.
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