Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques. Il doit être instauré au stade non hémorragique.
Un traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et un traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab.
-Les patients doivent arrêter le traitement prophylactique par agents bypassants avant de commencer le traitement par concizumab.
-Le traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et le traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab. L'utilisation prophylactique de produits à base de facteur VIII (FVIII) et de facteur IX (FIX) doit être interrompue pendant une période équivalant à deux demi-vies avant l'initiation de la prophylaxie par concizumab. Aucune donnée d'essai clinique n'est disponible pour orienter le passage des patients sous thérapies non-substitutives au concizumab. Une période d'élimination d'environ 5 demi-vies du traitement précédent, basée sur la demi-vie indiquée dans l'information professionnelle correspondante pourrait être envisagée avant de débuter la prophylaxie avec le concizumab. Un traitement hémostatique par des concentrés de facteurs ou des agents by-passants peut être nécessaire lors du passage de produits non à base de facteurs.
-Les patients atteints d'hémophilie A avec et sans inhibiteurs du facteur VIII doivent arrêter l'émicizumab 6 mois avant l'instauration du traitement par concizumab.
-Le concizumab est destiné à être auto-administré par le patient ou par un aidant (p.ex. les parents) après avoir reçu une formation appropriée par des professionnels de santé.
-Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Instauration du traitement
Le schéma posologique recommandé est une dose initiale de 1 mg/kg le premier jour, suivie d'une dose quotidienne initiale de 0.2 mg/kg, puis d'une dose quotidienne d'entretien individuelle définie selon le schéma suivant:
-Jour 1: une dose initiale de 1 mg/kg en injection unique
-Jour 2 et jusqu'à ajustement individuel de la dose d'entretien (voir ci-dessous): une dose de 0.20 mg/kg en injection unique quotidienne
-4 semaines après l'instauration du traitement: mesure des concentrations plasmatiques de concizumab avant l'administration de la dose par un dosage d'immunoabsorption enzymatique (ELISA) validé du concizumab.
-Dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible pour la semaine 4, la dose d'entretien individuelle est déterminée comme indiqué au tableau 1 ci-dessous.
Traitement d'entretien
Tableau 1 Dose d'entretien individuelle basée sur la concentration plasmatique de concizumab

Concentration plasmatique de concizumab  Dose de concizumab en injection unique quotidienne
< 200 ng/ml                              0.25 mg/kg
200−4000 ng/ml                           0.20 mg/kg
> 4000 ng/ml                             0.15 mg/kg

 
Le concizumab peut être administré à tout moment de la journée, mais il est recommandé aux patients de réaliser l'injection à la même heure chaque jour afin d'éviter que les doses ne soient trop rapprochées.
La dose d'entretien individuelle doit être déterminée le plus tôt possible (dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible, soit 4 semaines après l'instauration du traitement), au plus tard 6 à 8 semaines après le début du traitement. La dose d'entretien individuelle ne doit être déterminée que chez les patients qui administrent de manière fiable leur dose quotidienne initiale. Les patients qui omettent des doses quotidiennes consécutives pendant cette phase de détermination de la dose doivent informer leur médecin de la nécessité de déterminer une nouvelle période d'administration quotidienne ininterrompue de quatre semaines avant de mesurer les concentrations plasmatiques de concizumab.
Dans l'étude Explorer7, parmi les 110 patients qui présentaient une concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4, la dose quotidienne de 0.20 mg/kg a été maintenue chez 71.8% (n = 79) des patients, elle a été augmentée à 0.25 mg/kg par jour chez 27.3% (n = 30) des patients et elle a été réduite à 0.15 mg/kg chez 0.9% (n = 1) des patients.
Dans l'étude Explorer8, parmi les 138 patients ayant une concentration de concizumab à la semaine 4, 67.4 % (n = 93) ont maintenu la dose quotidienne de 0.20 mg/kg, 25.4 % (n = 35) ont augmenté la dose à 0.25 mg/kg par jour et 7.2 % (n = 10) ont réduit la dose à 0.15 mg/kg.
Chez les patients présentant une concentration plasmatique de concizumab inférieure à 200 ng/ml ou supérieure à 4000 ng/ml, chez lesquels une augmentation de la dose à 0.25 mg/kg ou une réduction à 0.15 mg/kg était nécessaire, une deuxième mesure de la concentration de concizumab doit être envisagée. Idéalement, la deuxième concentration de concizumab devrait être mesurée 8 semaines après le début de la dose plus faible afin de s'assurer que les patients atteignent l'état d'équilibre. Si la concentration plasmatique reste inférieure à 200 ng/ml ou supérieure à 4000 ng/ml, il convient d'évaluer les avantages du concizumab par rapport au risque potentiellement accru d'hémorragies ou d'événements thromboemboliques.
Des mesures supplémentaires de la concentration plasmatique de concizumab peuvent également être effectuées après 8 semaines à la même dose d'entretien, en fonction de l'état de santé du patient. Cela devrait être envisagé, p.ex. si un patient présente une fréquence accrue d'hémorragies ou une maladie concomitante qui pourrait affecter le système de coagulation du patient ou le métabolisme / l'excrétion du médicament. Le concizumab étant dosé en fonction du poids corporel (mg/kg), il est important de recalculer la dose (mg) en cas de variation du poids corporel.
Dans certains cas, une surveillance thérapeutique plus fréquente de la concentration plasmatique de concizumab peut être jugée appropriée (semestrielle ou annuelle); il convient d'en discuter en consultation avec le patient.
Calcul de la dose
La dose (en mg) est calculée comme suit:
Poids corporel du patient (kg) x dose (1; 0,15; 0,20 ou 0.25 mg/kg) = quantité totale (mg) de concizumab à administrer.
La dose peut être ajustée selon les incréments suivants:
-0.1 mg pour le stylo à 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml; bleu),
-0.4 mg pour le stylo à 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml; brun),
-1.0 mg pour les stylos à 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml; doré) et 300 mg/3 ml (100 mg/ml; doré).
Les professionnels de santé doivent aider le patient à arrondir et identifier la dose injectable appropriée sur le stylo. Idéalement, les patients doivent utiliser un stylo pouvant délivrer la dose quotidienne d'entretien requise en une injection.
Durée du traitement
Le concizumab a été conçu pour la prophylaxie à long terme.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir "Pharmacocinétique" .
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (AST ou ALT > 3 x LSN [limite supérieure de la normale] en association avec une bilirubine totale > 1.5 x LSN) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir "Pharmacocinétique" .
Les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe ≤ 30 ml/min/1.73 m2) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Patients âgés
Chez les patients de 65 ans et plus, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique "Pharmacocinétique" . Les données disponibles concernant les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Alhemo n'ont pas encore été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
Prise en charge des hémorragies spontanées
En cas d'hémorragies spontanées, aucun ajustement de la dose d'Alhemo ne doit être effectué.
Il convient, le cas échéant, que les médecins discutent avec le patient et/ou le soignant de la dose et du schéma posologique des agents bypassants ou de FVIII ou FIX (p.ex. rFVIIa ou CCPa) pendant la prophylaxie par Alhemo, y compris de l'utilisation de la dose efficace la plus faible afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques en cas d'hémorragies légères à modérées, ce qui comprend une dose maximale de CCPa de 100 U/kg sur 24 heures.
Le traitement par agents bypassants ou FVIII ou FIX (p.ex. rFVIIa ou CCPa) peut être utilisé en cas d'hémorragies spontanées, la dose et la durée du traitement étant fonction de la localisation et de la sévérité de l'hémorragie.
Pour les hémorragies légères et modérées nécessitant un traitement supplémentaire par FVIII ou FIX ou agents bypassants (p.ex. rFVIIa ou CCPa), il est recommandé, afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques, d'utiliser la dose autorisée la plus faible et l'intervalle posologique approuvé. Pour le CCPa, une dose maximale de 100 U/kg de poids corporel sur 24 heures est également recommandée.
En cas d'hémorragies sévères, il est recommandé de suivre le schéma posologique approuvé pour le médicament concerné sur la base de l'évaluation clinique, en tenant compte du risque d'événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital.
Procédure en contexte périopératoire
Pour les interventions chirurgicales mineures, aucun ajustement de la dose d'Alhemo n'est nécessaire.
Pour les interventions chirurgicales majeures, un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques doit être consulté. L'expérience clinique concernant l'utilisation du concizumab au cours d'interventions chirurgicales majeures étant limitée, celui-ci n'étant pas autorisé dans les protocoles d'études cliniques en raison du risque potentiellement accru d'événements thromboemboliques chez ces patients, il est généralement recommandé d'interrompre le traitement par concizumab 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure et de le reprendre à la dose quotidienne d'entretien normale (0.15, 0.20 ou 0.25 mg/kg) 10 à 14 jours après l'intervention, en tenant compte du tableau clinique général du patient.
Après une intervention chirurgicale majeure, il est possible qu'un patient sous Alhemo ne parvienne pas à contrôler efficacement les hémorragies pendant au moins deux semaines après la reprise du traitement, ce qui correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique de concizumab atteigne les niveaux thérapeutiques appropriés. Tenez compte de l'information professionnelle des médicaments bypassants en ce qui concerne leur administration à des patients hémophiles après des interventions majeures.
Induction de tolérance immunitaire (ITI)
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante du concizumab n'ont pas été démontrées chez les patients sous induction de tolérance immunitaire (ITI; stratégie de désensibilisation visant à éliminer les inhibiteurs). Aucune donnée n'est disponible. Si la poursuite ou l'instauration d'un traitement par le concizumab est envisagée pendant l'ITI, les bénéfices et les risques potentiels doivent être soigneusement évalués.
Mode d'administration
Alhemo est exclusivement destiné à une administration sous-cutanée.
Alhemo doit être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, le site d'injection étant changé quotidiennement. Il convient de ne pas administrer les injections sous-cutanées dans des zones où la peau est sensible, blessée, rougie ou indurée, ou présente des lentigos séniles ou des cicatrices.
Alhemo est fourni dans un stylo prérempli. Les aiguilles ne sont pas incluses.
Alhemo doit être administré quotidiennement à n'importe quel moment de la journée, pas nécessairement à la même heure.
Alhemo peut être administré par un professionnel de santé après une formation appropriée et par le patient lui-même ou un soignant après lecture attentive du mode d'emploi.
Utilisez une nouvelle aiguille à chaque injection.
Chaque stylo d'Alhemo est destiné à être utilisé par un seul patient. Un stylo d'Alhemo ne peut pas être utilisé par plusieurs patients, même si l'aiguille est changée.
Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.
Voir la notice pour les instructions complètes sur l'administration d'Alhemo.
Dose manquée
Il est important que chaque patient observe sa posologie quotidienne.
Doses manquées avant la détermination de la dose d'entretien
Il est important que chaque patient respecte la posologie quotidienne. Afin de garantir la détermination correcte d'une dose d'entretien appropriée, l'observance est particulièrement importante au cours des 4 premières semaines. Les patients qui oublient des doses avant la détermination de la dose d'entretien doivent reprendre le traitement dès que possible avec la dose quotidienne initiale de 0.2 mg/kg et en informer leur médecin.
Doses manquées après la détermination de la dose d'entretien
Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent uniquement lorsque le patient a oublié ou manqué sa dose d'entretien en injection unique quotidienne. Elles ne concernent pas les patients qui ont interrompu la prise pour d'autres raisons (par ex. en raison d'une intervention chirurgicale).
-1 dose quotidienne omise: le patient doit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire.
-2 à 6 doses quotidiennes consécutives manquées: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Il peut soit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire, soit, après évaluation attentive du tableau clinique, administrer la dose quotidienne deux fois (en deux injections distinctes, chacune correspondant à une dose quotidienne) et continuer ensuite avec la dose d'entretien quotidienne le lendemain. Lorsque la dose quotidienne est injectée deux fois, l'administration peut être effectuée sous la surveillance d'un médecin.
-7 doses quotidiennes oubliées ou plus: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Après évaluation attentive du tableau clinique, le patient peut avoir besoin d'une nouvelle dose initiale avant de poursuivre sa dose quotidienne d'entretien le lendemain.
Si la prise a été interrompue pour d'autres raisons (p.ex. en raison d'une intervention chirurgicale), le patient devra reprendre le traitement comme indiqué par le médecin.
En cas de doute, le patient doit prendre contact avec son médecin.