Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du tislelizumab a été décrite à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration de 2 596 patients atteints de cancers avancés qui ont reçu des doses de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 mg/kg toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines.
Le délai jusqu’à l’obtention d’un taux d’état d’équilibre de 90% est d’environ 84 jours (12 semaines) après l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines (Q3S) et le rapport d’accumulation à l’état d’équilibre est d’environ 2 fois l’exposition pharmacocinétique au tislelizumab.
Absorption
Le tislelizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et entièrement biodisponible.
Distribution
Une analyse pharmacocinétique de population montre que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 l. Ceci est typique pour les anticorps monoclonaux dont la distribution est limitée.
Métabolisme
On suppose que le tislelizumab est métabolisé en de petits peptides et acides aminés par les voies métaboliques cataboliques.
Élimination
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislelizumab était de 0,153 l/jour avec une variabilité inter-individuelle de 26,3% et la demi-vie plasmatique moyenne était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31%. Aucune modification de la clairance n’a été constatée dans le temps pour la pharmacocinétique (PK) du tislelizumab.
Linéarité/non-linéarité
Les schémas posologiques de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (y compris l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines) ont montré une PK linéaire et proportionnelle du tislelizumab, ce qui indique une saturation de la voie d’élimination ciblée.
Cinétique pour certains groupes particuliers de patients
Les effets de différentes covariables sur la PK du tislelizumab ont été étudiés dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition au tislelizumab: âge (plage de 18 à 90 ans), poids (plage de 32 à 130 kg), sexe, ethnie (origine caucasienne, asiatique et autre), fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine CLCr ≥ 30 ml/min), fonction hépatique légèrement altérée (taux de bilirubine totale ≤ 1,5x LSN avec toute valeur d’ASAT) et toute charge tumorale.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée pour la clairance du tislelizumab entre les patients présentant une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et toute valeur d’ASAT, n = 396) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et ASAT ≤ LSN, n = 2 182). (Voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients avec une fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5-3× LSN et quel que soit la valeur d’ASAT, n = 12) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3× LSN, n = 2), l’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
La fonction hépatique limitée a été définie selon les critères du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) pour l’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLCr 60 à 89 ml/min, n = 1 046), les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CLCr 30-59 ml/min, n = 320) et les patients dont la fonction rénale est normale (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas eu d’influence sur l’exposition à Tevimbra (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
Patients âgés
Parmi les 2 596 patients traités par Tevimbra, 1 750 patients (67,4%) étaient âgés de < 65 ans et 846 patients (32,6%) étaient âgés de ≥ 65 ans (737 patients entre 65 et 75 ans et 109 patients (4,2%) > 75 ans).
Parmi les 256 patients atteints d’un CEO traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 99 (38,7%) étaient âgés de 65 ans et plus.
Parmi les 983 patients atteints de CBNPC traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 310 (31,5%) étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population et de l’analyse de l’exposition, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en termes de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi ou de sécurité de Tevimbra chez les patients âgés de < 65 ans, chez les patients âgés de 65 à 75 ans et chez les patients âgés de > 75 ans (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).