Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, du CYP2J2 et de mécanismes indépendants des CYP. Des études  in vitro montrent, en outre, que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein).
Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales de CYP, telles que le CYP3A4.
Inhibiteurs enzymatiques
Données in vivo
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la Pgp:
Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir), l'administration de Rivarax n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), qui peut être associée à un risque hémorragique majoré (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de respectivement 1,7 fois et 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
La clarithromycine (500 mg 2 fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 mais un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
L'érythromycine (500 mg 3 fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
Chez des patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3 fois par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication.
Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p. ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car une élévation de la concentration plasmatique du rivaroxaban est possible (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Il n’existe pas de données sur l’administration concomitante de rivaroxaban avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou des inhibiteurs du CYP3A4 en pédiatrie.
Inducteurs enzymatiques
Données in vivo
Inducteurs du CYP3A4:
L'administration concomitante de rivaroxaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 ne doivent être utilisés qu'avec précaution chez les patients traités simultanément par Rivarax.
Autres interactions
Substrats du CYP3A4:
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), d'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) ou hydroxydes d'aluminium et de magnésium (antiacides).
Interactions pharmacodynamiques
AINS/antiagrégants plaquettaires:
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaire ou autres anticoagulants, car ces médicaments augmentent le risque hémorragique.
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. Un antiagrégant plaquettaire, le clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg), n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
Warfarine:
Un passage de la warfarine, un antagoniste de la vitamine K (INR 2,0 à 3,0), au rivaroxaban (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
Aucune interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban n'a été constatée.
Comme avec les autres anticoagulants, en cas d'utilisation concomitante avec les ISRS et les IRSN, une augmentation du risque hémorragique est possible en raison de l'effet décrit de ces médicaments sur les plaquettes. Dans le cadre du programme de développement clinique du rivaroxaban, un plus grand nombre numérique d'hémorragies sévères ou modérées cliniquement pertinentes a été observé en cas d'administration concomitante dans tous les groupes de traitement.
Autres interactions
Analyses de laboratoire:
Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique "Pharmacodynamique" ). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.