Composition

Principes actifs
Sélinexor.
Excipients
Chaque comprimé pelliculé contient dans le noyau du comprimé de la cellulose microcristalline (E460i), de la croscarmellose sodique (E468), de la povidone K30 (E1201), de la silice colloïdale (E551), du stéarate de magnésium (E470b) et du laurilsulfate de sodium (E514i) et dans l'enrobage du comprimé du talc (E553b), du poly(alcool vinylique) (E1203), du monostéarate de glycérol (E471), du polysorbate 80 (E433), du dioxyde de titane (E171), du macrogol 3350 (E1521), de l'indigotine (E132), du bleu brillant FCF (E133).
Chaque comprimé pelliculé contient jusqu'à 1,028 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

NEXPOVIO est indiqué en association avec la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38, chez lesquels la maladie a progressé lors du dernier traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge du myélome multiple.
Les doses initiales recommandées de sélinexor et de dexaméthasone sont les suivantes:
·80 mg de sélinexor par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine.
·20 mg de dexaméthasone par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine, pris avec le sélinexor.
Le traitement par sélinexor associé à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Se reporter à l'information professionnelle de chaque médicament pour les informations sur la posologie des médicaments administrés avec NEXPOVIO.
Retard ou omission de prise
Si une dose de sélinexor a été oubliée ou sa prise retardée, ou si un patient vomit après avoir pris une dose de sélinexor, il ne doit pas reprendre cette dose. Le patient doit prendre la dose suivante le jour prévu.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Les ajustements posologiques recommandés de NEXPOVIO en cas d'effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 et le tableau 2.
Se reporter à l'information professionnelle de chaque médicament pour les informations sur la posologie des médicaments administrés avec NEXPOVIO.
Tableau 1: Étapes prédéfinies des ajustements posologiques en cas d'effets indésirables

* Le traitement doit être arrêté si les symptômes ne disparaissent pas.
Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables

a National Cancer Institute, critères terminologiques communs pour les événements indésirables (NCI CTCAE), version 4.03.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles sur les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour définir une recommandation posologique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur les patients atteints d'insuffisance rénale en phase terminale ou sous hémodialyse permettant de définir une recommandation posologique.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
NEXPOVIO n'est pas indiqué en pédiatrie.
La sécurité et l'efficacité de NEXPOVIO n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Schéma d'administration
NEXPOVIO en association avec la dexaméthasone (Sd) doit être pris à peu près à la même heure les jours 1 et 3 de chaque semaine.
Mode d'administration
NEXPOVIO doit être administré par voie orale.
Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau. Il ne doit pas être écrasé, mâché, cassé, ni divisé afin d'éviter tout risque d'irritation cutanée par la substance active. Il peut être pris avec ou sans aliments.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Avant le début du traitement, il convient de consulter l'information professionnelle des médicaments administrés avec le sélinexor, y compris les mises en garde spéciales et précautions d'emploi, ainsi que celles des traitements concomitants recommandés.
Traitements concomitants recommandés
Il convient de conseiller aux patients de maintenir un apport hydrique et calorique adéquat pendant toute la durée du traitement. Pour les patients à risque de déshydratation, il convient d'envisager une hydratation par voie intraveineuse.
Il est recommandé d'instaurer un traitement prophylactique concomitant par un antagoniste 5 HT3 et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par NEXPOVIO (voir rubrique «Effets indésirables»).
Hématologie
La formule sanguine complète (FSC) des patients doit être contrôlée avant et pendant le traitement et en fonction de l'indication clinique. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement.
Thrombocytopénie
Des événements liés à une thrombocytopénie (thrombocytopénie et numération plaquettaire diminuée) ont fréquemment été rapportés chez les patients recevant le sélinexor ; ces événements peuvent être graves (grade 3/4). Une thrombocytopénie de grade 3/4 peut parfois causer des saignements cliniquement significatifs et, dans de rares cas, une hémorragie fatale (voir rubrique «Effets indésirables»).
La thrombocytopénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des ajustements de la posologie, des transfusions de plaquettes et/ou d'autres traitements indiqués en fonction de l'indication. Les patients doivent être surveillés sur des signes et des symptômes de saignement et être évalués rapidement. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
Anémie
Une anémie, y compris une anémie sévère (grade 3/4), a été signalée chez des patients recevant le sélinexor (voir rubrique «Effets indésirables»). Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
Neutropénie
Une neutropénie, y compris une neutropénie grave (de grade 3/4), a été signalée chez des patients recevant le sélinexor. Dans certains cas, des infections concomitantes ont été observées chez des patients présentant une neutropénie de grade 3/4 (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients présentant une neutropénie doivent être surveillés sur des signes d'infection et être évalués rapidement. La neutropénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des ajustements de la posologie et des facteurs de stimulation de colonies, conformément aux recommandations médicales. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
Pneumonie et infection des voies aériennes supérieures
Des cas graves d'infections des voies aériennes supérieures et des pneumonies, y compris des infections d'issue fatale, ont été signalés chez des patients recevant le sélinexor (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés sur des signes et symptômes d'infection. En cas de signes d'infection systémique, un ajustement de la posologie ou l'arrêt du sélinexor peuvent s'avérer nécessaires.
Toxicité gastro-intestinale
Des nausées, des vomissements et des diarrhées parfois graves (de grade 3/4) et pouvant nécessiter l'administration d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»).
Instaurer un traitement prophylactique par des antagonistes 5-5HT3 et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par sélinexor. Des solutés contenant des électrolytes doivent être administrés pour prévenir une déshydratation chez les patients à risque.
Les nausées/vomissements peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, un ajustement de la posologie et/ou la mise en place d'un traitement par d'autres antiémétiques, en fonction de l'indication clinique. La diarrhée peut être prise en charge par une interruption du traitement, un ajustement de la posologie et/ou par l'administration d'antidiarrhéiques. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
Perte de poids et anorexie
Le sélinexor peut provoquer une perte de poids et une anorexie. Le poids corporel des patients, ainsi que leur état nutritionnel et le volume de nourriture ingéré doivent être contrôlés avant et pendant le traitement et en fonction de l'indication clinique. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Les patients chez lesquels un appétit diminué et une perte de poids surviennent ou s'aggravent peuvent nécessiter un ajustement de la posologie, la prise de stimulants de l'appétit et des consultations avec un nutritionniste. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
État confusionnel et sensation vertigineuse
Le sélinexor peut provoquer un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel peut être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machinerie lourde jusqu'à disparition des symptômes (voir rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Hyponatrémie
Le sélinexor peut provoquer une hyponatrémie. Le taux de sodium des patients doit être contrôlé avant et pendant le traitement et en fonction de l'indication clinique. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Le taux de sodium doit être corrigé en cas d'hyperglycémie concomitante (glucose sérique >150 mg/dl) et de taux sériques de paraprotéine élevés. L'hyponatrémie doit être traitée selon les recommandations médicales (solution de chlorure de sodium par voie intraveineuse et/ou comprimés de sel), dont une consultation diététique. Les patients peuvent nécessiter une interruption du traitement par sélinexor et/ou un ajustement de la posologie. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
Cataracte
Le sélinexor peut provoquer l'apparition ou l'exacerbation de la cataracte. Des cas de cataracte de grade 3 ou 4 sont survenus au cours des études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables»). Un examen ophtalmologique peut être réalisé si la situation clinique l'exige. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est justifiée.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez des patients recevant le traitement par sélinexor. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales.
Syndrome cérébelleux aigu
Aucun syndrome cérébelleux aigu n'a été signalé chez les patients présentant un myélome multiple. Toutefois, trois cas réversibles de syndrome cérébelleux aigu ont été rapportés chez des patients atteints d'anomalies cérébelleuses et d'autres types de cancers (cancer du pancréas et leucémie myéloïde aiguë) traités par le sélinexor.
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de ce médicament.
Afin d'éviter une grossesse, il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients masculins aptes à procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de sélinexor (voir rubrique «Grossesse, Allaitement, Fertilité»).
Autres excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 20 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effet d'autres substances sur la pharmacocinétique du sélinexor
L'utilisation concomitante d'un puissant inducteur du CYP3A4 peut conduire à une plus faible exposition au sélinexor. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du sélinexor n'a été observée en cas d'administration concomitante avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg par voie orale, deux fois par jour, pendant 7 jours).
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du sélinexor n'a été observée en cas d'administration concomitante avec des doses de paracétamol allant jusqu'à 1 000 mg par jour.
Études in vitro
Enzymes CYP : le sélinexor n'inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5. Le sélinexor n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2B6.
Systèmes enzymatiques autres que le CYP: le sélinexor est un substrat des enzymes UGT et GST.
Systèmes de transporteurs: le sélinexor inhibe l'OATP1B3, mais n'inhibe pas d'autres transporteurs de solutés (Solute Carrier). Le sélinexor n'est pas un substrat des enzymes suivantes: P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ou MATE2-K.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de ce médicament. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse avant de débuter le traitement par sélinexor.
Afin d'éviter une grossesse, il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients de sexe masculin en mesure de procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de sélinexor.
Grossesse
Il n'existe pas encore de données sur l'emploi de sélinexor chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé que le sélinexor peut être nocif pour le fœtus (voir rubrique «Données précliniques»). L'emploi du sélinexor n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de sélinexor, le sélinexor doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être informée du risque éventuel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec sélinexor et pendant une semaine après la prise de la dernière dose de ce médicament.
Fertilité
Selon les résultats des expérimentations animales, le sélinexor peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la femme (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

NEXPOVIO a une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Le sélinexor est susceptible d'avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le sélinexor peut provoquer de la fatigue, un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel peuvent être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser des machines lourdes s'ils présentent l'un de ces symptômes.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'emploi du sélinexor a été évaluée chez 409 patients atteints de myélome multiple, parmi lesquels 214 patients participant à l'étude STORM (qui étudiait l'association du sélinexor avec la dexaméthasone) et 195 patients participant à l'étude BOSTON (qui étudiait l'association du sélinexor avec le bortézomib et la dexaméthasone [SVd]).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 %) étaient la thrombocytopénie (63 %), les nausées (60 %), la diminution de l'appétit (44 %), l'anémie (34 %), la perte de poids (33 %), les vomissements (29 %) et la diarrhée (27 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (≥10 %) étaient la thrombocytopénie (48 %), l'anémie (20 %), la fatigue (15 %), la neutropénie (14 %) et l'hyponatrémie (12 %)
La sécurité d'emploi du sélinexor a été évaluée chez 2883 patients dans des études cliniques en association avec d'autres traitements tant pour hémopathies malignes que tumeurs solides. Un profil de sécurité cohérent y a été observé.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
«très rares» (<1/10 000),
«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor chez les patients atteints de myélome multiple sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Effets indésirables (EI) du médicament observés chez les patients traités par le sélinexor

Description de certains effets indésirables et informations complémentaires
Infections
L'infection était la toxicité non hématologique la plus fréquente.
Dans l'étude BOSTON, des infections ont été signalées chez 70 % des patients traités par SVd et 28 % des patients ont présenté des infections de grade 3 ou 4. Des infections graves ont été rapportées chez 28 % des patients et des infections fatales chez 4 % des patients traités. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie étaient les infections les plus fréquemment rapportées (21 % et 15 % des patients, respectivement). L'infection a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 48 % des patients et à une réduction de la posologie chez 10 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, des infections ont été rapportées chez 53 % des patients traités par Sd. Parmi ces infections, 22 % étaient de grade 3 ou 4. Les infections des voies aériennes supérieures et la pneumonie étaient les infections les plus fréquemment rapportées (chez 15 % et 13 % des patients, respectivement), 25 % des infections rapportées ayant été graves et 3 % des patients traités ayant présenté une infection fatale. L'infection a mené à un arrêt du traitement chez 7 % des patients, à une interruption du traitement chez 19 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Thrombocytopénie
Dans l'étude BOSTON, une thrombocytopénie est survenue chez 62 % des patients traités par SVd et cette thrombocytopénie était de grade 3 ou 4 chez 41 % des patients. La thrombocytopénie était grave chez 2 % des patients. Sur les 41 % de patients dont la thrombocytopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. Une hémorragie fatale s'est produite chez 2 % des patients atteints de thrombocytopénie. La thrombocytopénie a mené à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 35 % des patients et à une réduction de la posologie chez 33 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, une thrombocytopénie est survenue chez 75 % des patients traités par Sd et 65 % de ces effets indésirables étaient de grade 3 ou 4. La thrombocytopénie était grave chez 5 % des patients. Sur les 65 % de patients dont la thrombocytopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. La thrombocytopénie a mené à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 22 % des patients et à une réduction de la posologie chez 32 % d'entre eux.
La thrombocytopénie peut être prise en charge par des ajustements de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»), des soins de soutien et des transfusions de plaquettes. Les patients doivent être surveillés sur des signes et symptômes de saignement et être évalués rapidement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Neutropénie
Dans l'étude BOSTON, une neutropénie est survenue chez 16 % des patients traités par SVd et chez 10 % des patients, les événements de neutropénie étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie était grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie, mais celle-ci a mené à une interruption du traitement chez 9 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.
Une neutropénie fébrile, évaluée comme grave, est survenue chez un patient (<1 %) traité par SVd ; elle était de grade 4. La neutropénie fébrile a mené à une interruption du traitement et à une réduction de la posologie ; l'arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Sur les 19 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 3 patients (16 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur étaient les suivantes: infection des voies aériennes inférieures, bronchite et infection de l'oreille (un patient pour chaque infection).
Dans l'étude STORM, une neutropénie est survenue chez 36 % des patients traités par Sd et 25 % des cas étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie était grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie et celle-ci a mené à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 6 % d'entre eux.
Une neutropénie fébrile est survenue chez 3 % des patients ; tous les cas étaient de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile grave a été rapportée chez 2 % des patients et a mené à un arrêt du traitement, une interruption du traitement ou une réduction de la posologie chez moins de 1 % des patients (pour chaque situation). Sur les 53 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 6 patients (11 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur les plus fréquemment rapportées étaient une infection des voies urinaires (3 patients) et un sepsis (2 patients).
Anémie
Dans l'étude BOSTON, une anémie est survenue chez 37 % des patients traités par SVd et 16 % des cas étaient de grade 3 ; aucun patient n'a présenté d'anémie de grade 4 ou 5. L'anémie était grave chez 3 % des patients. L'anémie a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, une anémie est survenue chez 61 % des patients traités par Sd et 44 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'anémie était grave chez 3 % des patients. L'anémie a mené à un arrêt du traitement chez moins de 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
L'anémie peut être prise en charge par des ajustements de la posologie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et par des transfusions sanguines et/ou l'administration d'érythropoïétine, conformément aux recommandations médicales. Voir le tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
Toxicité gastro-intestinale
Dans l'étude BOSTON, des nausées sont survenues chez 50 % des patients traités par SVd et chez 8 % des patients, ces nausées étaient de grade 3 ou 4. Les nausées étaient graves chez 2 % des patients. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées était de 10 jours. Les nausées ont mené à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 7 % des patients et à une réduction de la posologie chez 7 % d'entre eux.
Des vomissements ont été rapportés chez 21 % des patients traités par SVd et ces vomissements étaient de grade 3 chez 4 % des patients. Aucun patient n'a rapporté de vomissements de grade 4. Les vomissements étaient graves chez 4 % des patients. Les vomissements ont mené à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 3 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
Une diarrhée est survenue chez 33 % des patients traités par SVd et chez 7 % des patients, cette diarrhée était de grade 3 ou 4. La diarrhée était grave chez 4 % des patients. Elle a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 2 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, des nausées/vomissements sont survenus chez 79 % des patients traités par Sd et 10 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; 3 % des patients ont présenté des formes graves. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées ou des vomissements était de 3 jours.
Les nausées/vomissements ont mené à un arrêt du traitement chez 5 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.
Une diarrhée est survenue chez 47 % des patients traités par Sd et 7 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; la diarrhée était grave chez 2 % des patients. La diarrhée a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Hyponatrémie
Dans l'étude BOSTON, une hyponatrémie est survenue chez 8 % des patients traités par SVd et chez 5 % d'entre eux, cette hyponatrémie était de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie était grave chez <1 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez <1 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, une hyponatrémie est survenue chez 40 % des patients traités par Sd et 24 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie était grave chez 3 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Cataracte
Dans l'étude BOSTON, l'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de cataractes nécessitant une intervention clinique a été rapportée chez 24 % des patients traités par SVd. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une nouvelle cataracte était de 233 jours. Le délai médian jusqu'à l'aggravation de la cataracte chez les patients déjà atteints d'une cataracte à l'instauration du traitement par sélinexor était de 261 jours (SVd). La cataracte n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux. Des cataractes de grade 3 ou 4 ont été observées chez 11,3 % des patients du bras SVd et chez 2 % des patients du bras Vd de l'étude BOSTON, ainsi que des cas de cataracte grave chez 9 patients du bras SVd. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie lorsque justifié (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) est survenu chez un patient traité par sélinexor (<1 %). Il a été évalué comme étant de grade 3 et grave. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales (voir «Mises en garde et précautions»).
Électrophysiologie cardiaque
L'effet sur l'intervalle QTc de multiples doses de sélinexor pouvant atteindre 175 mg deux fois par semaine a été évalué chez des patients lourdement prétraités à la suite de cancers hématologiques. À la dose thérapeutique, le sélinexor n'a pas eu d'effet important (c.-à-d. pas plus de 20 ms) sur l'intervalle QTc. Au cours de l'étude BOSTON, une augmentation de l'intervalle QTc >60 par rapport à la valeur de référence a été observée chez 8 patients du bras SVd (8 %) et un patient du bras Vd (2 %). L'augmentation de l'intervalle QTcF était de >500 ms chez deux de ces patients du bras SVd. Aucun cas de torsade de pointes ni d'autre arythmie ventriculaire n'a été signalé.
Populations particulières
Patients âgés
Dans l'étude BOSTON, parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par SVd, 56 % étaient âgés de 65 ans et plus et 17 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 65 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence plus élevée des interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable (28 % contre 13 %) et des effets indésirables graves (57 % contre 51 %).
Dans l'étude STORM, parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par Sd, 47 % étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 75 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence plus élevée des interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable (52 % contre 25 %), des effets indésirables graves (74 % contre 59 %) et également des effets indésirables mortels (22 % contre 8 %).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En règle générale, les cas de surdosage étaient associés à des effets indésirables similaires à ceux rapportés aux doses standard et étaient généralement réversibles en une semaine.
Signes et symptômes
Les symptômes aigus potentiels incluent nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et confusion mentale. Les signes potentiels incluent des taux de sodium bas, des enzymes hépatiques élevées et des numérations globulaires basses. Les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement de soutien administré, le cas échéant. Aucun décès dû à un surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Traitement
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit immédiatement être instauré.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques
Code ATC:
L01XX66
Mécanisme d'action
Le sélinexor est un inhibiteur covalent réversible sélectif de l'export nucléaire (SINE) qui bloque spécifiquement l'exportine 1 (XPO1). La XPO1 est le principal médiateur de l'export nucléaire de nombreuses protéines cargo telles que les protéines de suppression tumorale (TSP), les régulateurs de croissance et les ARNm des protéines (oncogènes) de promotion de la croissance tumorale. L'inhibition de la protéine XPO1 par le sélinexor mène à une accumulation marquée des TSP dans le noyau, à l'arrêt du cycle cellulaire, à la diminution de plusieurs oncoprotéines telles que l'oncogène c-Myc et la cycline D1 et à l'apoptose des cellules cancéreuses. L'association du sélinexor et de la dexaméthasone a démontré des effets cytotoxiques synergiques sur le myélome multiple in vitro et une augmentation de son activité antitumorale in vivo sur des modèles xenogreffés de murins atteints de myélome multiple, y compris dans les modèles résistants aux inhibiteurs du protéasome.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L'efficacité de NEXPOVIO en association avec la dexaméthasone a été évaluée dans l'étude KPC-330-012 (STORM), une étude de phase II, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, qui incluait des patients atteints d'un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire (MMRR). Pour participer à la deuxième partie de l'étude STORM, les patients devaient être atteints d'une maladie mesurable selon les critères de l'IMWG et avoir reçu précédemment au moins trois traitements contre le myélome, parmi lesquels un agent alkylant, des glucocorticoïdes, du bortézomib, du carfilzomib, du lénalidomide, du pomalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38. Leur myélome devait être documenté comme étant réfractaire aux glucocorticoïdes, à un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti-CD38 et à la dernière ligne de traitement utilisée. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG ≤2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les critères d'exclusion étaient: une amylose à chaîne légère systémique, un myélome actif du système nerveux central, une neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur ou une neuropathie douloureuse de grade 2 ou supérieur.
Les patients ont été traités avec 80 mg de sélinexor en association avec 20 mg de dexaméthasone les jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Parmi les patients inclus dans la partie 2 de l'étude STORM, (n = 123), quatre-vingt-trois (83) patients étaient atteints d'un MMRR réfractaire à deux inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), à deux immunomodulateurs (lénalidomide et pomalidomide) et à un anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab). La durée médiane du traitement par sélinexor pour ces 83 patients était de 9 semaines (plage: 1 à 61 semaines). La dose totale médiane de sélinexor reçue était de 880 mg (plage: 160 à 6220 mg), avec une dose médiane hebdomadaire de 105 mg (plage: 22 à 180 mg).
Parmi les 83 patients penta-réfractaires (maladie réfractaire au bortézomib [B], carfilzomib [C], lénalidomide [L], pomalidomide [P] et au daratumumab [D]), la plupart étaient de sexe masculin (61 %) et leur âge moyen était de 65 ans (intervalle: 40-86 ans). La durée moyenne écoulée depuis le diagnostic était de 7 ans et les patients avaient reçu en moyenne 8 lignes de traitement préalables (intervalle 4-18). La majorité des patients (81 %) avait déjà subi une greffe de cellules souches et 28 % avaient déjà reçu plus de deux greffes. Deux patients avaient déjà reçu un traitement par cellules CAR-T. La plupart des patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (89 %), un stade II sur le système de stadification intégré révisé (68 %) et, en raison des marqueurs cytogénétiques de leur myélome multiple, étaient considérés comme des patients à haut risque (57 %).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité d'évaluation indépendant conformément aux critères de réponse uniforme de l'IMWG pour le myélome multiple. Les réponses ont été évaluées tous les mois et selon les recommandations de l'IMWG. Le tableau 5 donne un aperçu des résultats de l'efficacité.
Tableau 5: Résultats de l'efficacité: évalués par un comité d'évaluation indépendant (STORM, patients adultes atteints d'un myélome multiple, ayant reçu au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38 et traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine)

1RCs = rémission complète stricte, RC = rémission complète, TBRP = très bonne rémission partielle, RP = rémission partielle
Ces résultats d'efficacité correspondent à une analyse des données arrêtées au 26 juillet 2019.
L'analyse de survie globale a été menée sur les données arrêtées en septembre 2019. La durée médiane de survie globale (SG) dans la population penta-réfractaire de l'étude STORM (n = 83) a été établie à 8 mois. On a dénombré 54 décès.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L'efficacité de NEXPOVIO n'a pas été étudiée à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de sélinexor (Cmax) est atteinte en 4 heures. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses (800 à 1000 calories, les lipides représentant environ 50 % de la valeur énergétique totale du repas) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor.
Distribution
Le sélinexor est lié à 95 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans une analyse pharmacocinétique de population (PK), le volume apparent de distribution (Vd/F) du sélinexor était de 133 l chez les patients cancéreux.
Métabolisme
Le sélinexor est métabolisé par le CYP3A4, par plusieurs UDP-glucuronosyltransférases (UGT) et glutathion S-transférases (GST).
Élimination
Après une dose unique de 80 mg de sélinexor, la demi-vie moyenne (t½) est de 6 à 8 heures. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente totale (CL/F) du sélinexor était de 18,6 l/h chez les patients cancéreux.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'âge (18 à 94 ans), le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor.
Dans le sous-ensemble pharmacocinétique de population, l'âge et l'appartenance ethnique n'étaient pas identifiés comme étant des covariables significatives. Le sexe était identifié comme étant une covariable significative.
Troubles de la fonction hépatique
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'une déficience hépatique légère (bilirubine >1 à 1,5 x LSN ou ASAT >LSN, mais bilirubine ≤LSN, n = 119) n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor. Des résultats similaires ont été observés chez un petit nombre de patients atteints de déficience hépatique modérée (bilirubine >1,5 à 3 x LSN, tout taux d'ASAT, n = 10) et sévère (bilirubine >3 x LSN, tout taux d'ASAT, n = 3).
Troubles de la fonction rénale
Le degré d'atteinte de la fonction rénale a été déterminé par la clairance de la créatinine estimée par l'équation de Cockcroft-Gault. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population sur des patients ayant une fonction rénale normale (n = 283, CLcr: ≥90 ml/min), un dysfonctionnement rénal léger (n = 309, CLcr: 60 à 89 ml/min), modéré (n = 185, CLcr: 30 à 59 ml/min) ou sévère (n = 13, CLcr: 15 à 29 ml/min) ont indiqué que la clairance de la créatinine n'avait pas d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques de NEXPOVIO. Par conséquent, une atteinte de la fonction rénale légère, modérée ou sévère ne devrait pas altérer les propriétés pharmacocinétiques du sélinexor et aucun ajustement posologique de ce médicament n'est requis chez les patients insuffisants rénaux.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les résultats de l'étude de 13 semaines en administration répétée chez le rat étaient des diminutions du gain pondéral et de la consommation de nourriture et une hypoplasie hématopoïétique/lymphocytaire, ainsi que des effets sur les organes reproducteurs des mâles/femelles. Dans l'étude de 13 semaines conduite chez le singe, les effets observés liés au traitement incluaient une perte de poids corporel, des effets gastro-intestinaux et une déplétion lymphocytaire/hématologique. Les toxicités gastro-intestinales, y compris l'anorexie, les diminutions du gain pondéral ainsi que la réduction de la consommation de nourriture ont été notées comme étant médiées par le SNC. Aucune marge de sécurité n'a pu être établie pour ces toxicités.
Mutagénicité
Le sélinexor n'était pas mutagène dans le test de mutation réverse sur des bactéries. Le sélinexor n'était pas clastogène dans le test cytogénétique in vitro effectué sur des lymphocytes humains, ni dans le test in vivo du micronoyau effectué chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec le sélinexor.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez l'animal avec le sélinexor. Dans les études de toxicité orale en administration répétée, le sélinexor a été administré jusqu'à 13 semaines à des rats et des singes. Des diminutions du sperme, des spermatides et des cellules germinales dans les épididymes et les testicules ont été observées chez les rats, des diminutions des follicules ovariens ont également été observées chez les rates et une nécrose unicellulaire des testicules a été observée chez les singes. Ces résultats ont été observés à des expositions systémiques respectivement d'environ 0,11, 0,28 et 0,53 fois l'exposition (ASCdernière) des humains à la dose humaine recommandée de 80 mg. Des effets sur le développement ont été observés chez les rates gravides à des expositions quotidiennes systémiques inférieures à l'exposition (ASCdernière) des humains à la dose humaine recommandée de 80 mg.
Autres données (toxicité locale)
Un test de sensibilisation sur des cochons d'Inde a mis en évidence que le sélinexor engendrait une réponse modérée d'hypersensibilité par une dermite de contact de grade II à 24 et 48 heures chez 25 % des sujets.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

69230 (Swissmedic).

Présentation

Chaque emballage extérieur contient quatre emballages intérieurs à sécurité enfant. Chaque emballage intérieur contient une plaquette thermoformée en plastique de 2, 3, 4, 5 ou 8 comprimés pelliculés, soit un total de 8, 12, 16, 20 ou 32 comprimés pelliculés par emballage extérieur.
NEXPOVIO, 20 mg 8 comprimés pelliculés (A)
NEXPOVIO, 20 mg 12 comprimés pelliculés (A)
NEXPOVIO, 20 mg 16 comprimés pelliculés (A)
NEXPOVIO, 20 mg 20 comprimés pelliculés (A)
NEXPOVIO, 20 mg 32 comprimés pelliculés (A)

Titulaire de l’autorisation

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zug

Mise à jour de l’information

Décembre 2024