Propriétés/EffetsCode ATC
L04AG14
Mécanisme d’action
L’ublituximab est un anticorps monoclonal chimérique qui cible de façon sélective les cellules exprimant le CD20.
Le CD20 est un antigène de surface cellulaire qui est présent sur les cellules pré-B, les lymphocytes B matures et mémoires, mais n’est pas exprimé sur les cellules souches lymphoïdes et les plasmocytes. La liaison de l’ublituximab avec le CD20 provoque la lyse des lymphocytes B CD20+, principalement par le biais de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et, dans une moindre mesure, par le biais de la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). En raison du schéma de glycosylation spécifique de son domaine Fc, l’ublituximab présente une affinité accrue pour le FcγRIIIa (CD16) et la cytolyse dépendante des anticorps à l’encontre des lymphocytes B.
Pharmacodynamique
Le traitement par l’ublituximab provoque une déplétion rapide des cellules CD19+ dans le sang dès le premier jour post-traitement, comme attendu en tant qu’effet pharmacologique. Cette déplétion s’est maintenue pendant toute la période de traitement. Pour la numération des lymphocytes B, le CD19 est utilisé car la présence de l’ublituximab interfère avec la reconnaissance du CD20 lors du test.
Au cours des études de phase III, le traitement par l’ublituximab a conduit à une réduction médiane de 97% du nombre de lymphocytes B CD19+ après la première perfusion, par rapport à l’inclusion, dans les deux études, et la déplétion s’est maintenue au même niveau pendant la durée du traitement.
Durant les études de phase III, entre chaque dose d’ublituximab, jusqu’à 5.5% des patients ont montré une repopulation en lymphocytes B (au-dessus de la limite inférieure de la normale [LIN] ou des valeurs mesurées à l’inclusion) à au moins un temps d’évaluation.
La durée de suivi la plus longue après la dernière perfusion d’ublituximab au cours des études de phase III indique que le délai médian de repopulation en lymphocytes B (retour aux valeurs mesurées à l’inclusion/à la LIN, selon la première de ces éventualités) a été de 70 semaines.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité de l’ublituximab ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, avec double placebo, contrôlées versus un comparateur actif (ULTIMATE I et ULTIMATE II), avec des schémas d’études identiques, menées chez des patients présentant une SEP-R (selon les critères McDonald 2010) avec une activité de la maladie (définie par des paramètres d’imagerie) au cours des deux années précédant la sélection. Le plan des études et les caractéristiques à l’inclusion de la population des études sont résumés dans le tableau 3.
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu soit (1) 450 mg d’ublituximab plus un placebo oral, soit (2) 14 mg de tériflunomide plus un placebo en perfusion. Le traitement oral (actif ou placebo) a commencé le jour 1 de la semaine 1 et devait être poursuivi jusqu’au dernier jour de la semaine 95.
Les perfusions (traitement actif ou placebo) ont commencé le jour 1 de la semaine 1 à la dose de 150 mg, la dose a ensuite été augmentée à 450 mg le jour 15 de la semaine 3 et le traitement a été poursuivi à la dose de 450 mg lors de la semaine 24, de la semaine 48 et de la semaine 72.
Tableau 3: Conception des études, données démographiques et caractéristiques initiales
Nom de l’étude Étude 1 (ULTIMATE Étude 2 (ULTIMATE
I) (n = 545) II) (n = 544)
Plan de l’étude
Population de Patients atteints
l’étude de SEP-R
Historique de la Au moins deux
maladie lors de la poussées dans les
sélection deux années précéden
tes, une poussée
dans l’année précéde
nte ou présence
d’une lésion en T1
rehaussée par le
gadolinium (Gd)
dans l’année précéde
nte ; score EDSS*
compris entre 0 et
5.5 inclus
Durée de l’étude 2 ans
Groupes de traitemen Groupe A: 450 mg
t d’ublituximab en
perfusion IV +
placebo oral Groupe
B: 14 mg de tériflun
omide par voie
orale + placebo en
perfusion IV
Caractéristiques à Ublituximab 450 mg Tériflunomide 14 mg Ublituximab 450 mg Tériflunomide 14 mg
l’inclusion (n = 271) (n = 274) (n = 272) (n = 272)
Âge moyen (années) 36.2 37.0 34.5 36.2
Tranche d’âge 18-55 18-55 18-55 18-55
(années) à l’inclusi
on
Répartition des 38.7/61.3 34.7/65.3 34.6/65.4 35.3/64.7
sexes (% masculin/%
féminin)
Durée moyenne/médian 4.9/2.9 4.5/2.5 5.0/3.2 5.0/3.7
e de la maladie
depuis le diagnostic
(années)
Patients naïfs de 59.8 59.1 50.7 57.0
traitement de fond
antérieur (%)**
Nombre moyen de 1.3 1.4 1.3 1.2
poussées l’année
précédente
Score EDSS moyen* 2.96 2.89 2.80 2.96
Proportion de 43.2 42.3 51.8 49.6
patients présentant
des lésions en T1
rehaussées par le Gd
* Expanded Disability Status Scale
** Patients n’ayant été traités par aucun médicament de fond de la SEP (DMT) au cours des 5 années précédant la randomisation.
Les principaux résultats d’efficacité cliniques et d’IRM sont présentés dans le tableau 4.
Les résultats de ces études montrent que l’ublituximab a supprimé de manière significative les poussées et l’activité infraclinique de la maladie mesurée à l’IRM en comparaison au tériflunomide 14 mg par voie orale.
Tableau 4: Principaux critères d’évaluation cliniques et IRM dans les études ULTIMATE I et ULTIMATE II
Étude 1 (ULTIMATE I) Étude 2 (ULTIMATE
II)
Critères d’évaluatio Ublituximab 450 mg Tériflunomide 14 mg Ublituximab 450 mg Tériflunomide 14 mg
n
Critères d’évaluatio
n cliniques1
Taux annualisé de 0.076 0.188 0.091 0.178
poussées (TAP)
(critère d’évaluatio
n principal) Réducti
on relative
59% (p < 0.0001) 49% (p = 0.0022)
Proportion de 86% 74% 87% 72%
patients sans
poussée à 96 semaine
s
Proportion de 5.2% Ublituximab
patients avec vs. 5.9% Tériflunomi
progression confirmé de
e du handicap à 12
semaines2, 3 Réducti
on du risque (analys
e groupée)4
16% (p = 0.5099)
Proportion de 45% 15% 43% 11%
patients avec
absence de signe
d’activité de la
maladie (No Evidence
of Disease Activity
, NEDA)
(p < 0.0001)7 (p < 0.0001)7
Critères d’évaluatio
n IRM5
Nombre moyen de 0.016 0.491 0.009 0.250
lésions en T1
rehaussées par le
Gd à l’IRM6 Réducti
on relative
97% (p < 0.0001) 97% (p < 0.0001)
Nombre moyen de 0.213 2.789 0.282 2.831
lésions hyperintense
s en T2, nouvelles
ou ayant augmenté
de taille, à l’IRM6
Réduction relative
92% (p < 0.0001) 90% (p < 0.0001)
1 Au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm), incluant tous les patients randomisés ayant reçu au moins une perfusion du médicament de l’étude et ayant passé les évaluations à l’inclusion et une évaluation de l’efficacité post-inclusion. ULTIMATE I: ublituximab (N = 271), tériflunomide (N = 274). ULTIMATE II: ublituximab (N = 272), tériflunomide (N = 272).
2 Données de l’étude 1 et de l’étude 2 groupées de façon prospective: ublituximab (N = 543), tériflunomide (N = 546).
3 Définie comme une augmentation de 1.0 point ou plus du score EDSS par rapport à l’inclusion pour les patients dont le score initial était de 5.5 ou moins, ou de 0.5 point ou plus lorsque le score initial était supérieur à 5.5; estimations de Kaplan-Meier à la semaine 96.
4 Sur la base du Hazard Ratio.
5 Au sein de la population ITTm-IRM (patients ITTm ayant passé une évaluation IRM à l’inclusion et post-inclusion). ULTIMATE I: ublituximab (N = 265), tériflunomide (N = 270). ULTIMATE II: ublituximab (N = 272), tériflunomide (N = 267).
6 À la semaine 96.
7 Valeur p nominale..
Immunogénicité
Les échantillons de sérum des patients atteints de SEP-R ont été analysés afin de rechercher des anticorps dirigés contre l’ublituximab pendant la période de traitement. Durant les études sur l’efficacité et la sécurité cliniques, des anticorps anti-médicament (antidrug antibodies, ADA) ont été détectés chez 81% des patients traités par l’ublituximab à un ou plusieurs moments au cours de la période de traitement de 96 semaines. Les ADA ont généralement été transitoires (à la semaine 96, 18.5% des patients étaient positifs aux ADA). Une activité neutralisante a été détectée chez 6.4% des patients traités par l’ublituximab. La présence d’ADA ou d’anticorps neutralisants n’a pas eu d’impact observable sur la sécurité ou l’efficacité de l’ublituximab.
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