Interactions

Le quizartinib et son métabolite actif, l'AC886, sont métabolisés principalement par le CYP3A.
Effet d'autres médicaments sur VANFLYTA
Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une augmentation de l'exposition au quizartinib et une diminution de l'exposition à l'AC886, par rapport aux valeurs observées après l'administration de VANFLYTA seul (Tableau 4). L'augmentation de la biodisponibilité du quizartinib peut majorer le risque de toxicité.
Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose de VANFLYTA doit être réduite comme il est indiqué dans le tableau ci-dessous. Pour des informations supplémentaires concernant les ajustements de la posologie, voir le Tableau 3 à la rubrique "Indications/Possibilités d'emploi" .

    Pleine dose           Réductions de dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs
                      puissants du CYP3A
26.5 mg               17.7 mg
35.4 mg
53 mg                 26.5 mg

Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp sont par exemple l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la néfazodone, la télithromycine et les antirétroviraux (certains médicaments utilisés pour traiter le VIH peuvent soit augmenter le risque d'effets indésirables [par exemple, le ritonavir], soit réduire l'efficacité de VANFLYTA [par exemple, l'éfavirenz ou l'étravirine]).
Inhibiteurs modérés du CYP3A
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de VANFLYTA n'a eu qu'un effet mineur sur l'exposition au quizartinib et à l'AC886 (Tableau 4), effet qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une forte diminution de l'exposition au quizartinib et à l'AC886 par rapport à VANFLYTA seul (Tableau 4). (Voir "Propriétés/Effets" ).
La diminution de la biodisponibilité du quizartinib peut entraîner une diminution de l'efficacité. L'administration concomitante de VANFLYTA avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 sont par exemple l'apalutamide, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine et certains médicaments à base de plantes tels que le millepertuis (Hypericum perforatum). Les inducteurs modérés du CYP3A4 sont par exemple l'éfavirenz, le bosentan, l'étravirine, le phénobarbital et la primidone.
Dans une étude d'interaction clinique, aucune influence cliniquement pertinente sur la concentration plasmatique du quizartinib n'a été observée après l'administration concomitante de rufinamide, un inducteur faible du CYP3A4.
Médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT
L'administration concomitante de VANFLYTA avec d'autres médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QT peut augmenter l'incidence des allongements de l'intervalle QT. Les médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT sont par exemple, mais sans s'y limiter, les antifongiques azolés, l'ondansétron, le granisétron, l'azithromycine, la pentamidine, la doxycycline, la moxifloxacine, l'atovaquone, la prochlorpérazine et le tacrolimus.
La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT avec VANFLYTA (voir "Mises en garde et précautions" ).
Agents réducteurs de l'acidité gastrique
Le lansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a légèrement entraîné une diminution de l'exposition au quizartinib (Tableau 4). Cette diminution de l'absorption du quizartinib n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
Inhibiteurs de la P-gp
Des études in vitro ont montré que le quizartinib est un substrat de la P-gp. Cependant, l'administration d'une dose unique de quizartinib avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, n'a que légèrement augmenté la Cmax du quizartinib, ce qui suggère que l'effet de la P-gp est minime. Étant donné qu'un ajustement posologique est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, dont beaucoup inhibent également la P-gp, aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire avec les inhibiteurs de la P-gp seuls.
Autres transporteurs
Des études in vitro ont montré que le quizartinib n'est pas un substrat de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1, de l'OAT2, du MATE1 ou du MRP2. L'AC886 est un substrat de la BCRP, mais pas de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, du MATE1 ou du MRP2.
Effet de VANFLYTA sur d'autres médicaments
Substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP)
Les données in vitro indiquent que le quizartinib est un inhibiteur de la BCRP. En raison de l'absence de données cliniques, la pertinence clinique n'est actuellement pas connue. On s'attend à ce qu'aux posologies recommandées, le quizartinib puisse être un inhibiteur de ce transporteur. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de quizartinib avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP. Pour les médicaments qui sont des substrats sensibles de la BCRP (par ex., rosuvastatine) une réduction de la dose devrait être considérée.
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
L'administration concomitante de quizartinib et de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) a entraîné une légère augmentation de l'exposition au dabigatran total et libre (voir Tableau 4 et "Propriétés/Effets" ). Le quizartinib est un inhibiteur faible de la P-gp et aucun ajustement de la posologie n'est recommandé en cas d'administration concomitante de substrats de la P-gp avec VANFLYTA.
Substrats des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
Le quizartinib inhibe l'UGT1A1 in vitro avec un Ki estimé à 0.78 μM. Sur la base d'un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK), on estime que le quizartinib augmente la Cmax et l'ASCinf du raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) d'un facteur d'environ 1.03, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Le Tableau 4 indique le rapport des moyennes géométriques ( "geometric mean ratio" [GMR]) des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicament concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90%.
Tableau 4: Interactions entre le quizartinib ou l'AC886 et d'autres médicaments

      Principe actif par domaine         Effets sur la concentration du médicament GMR (IC à 90%)
thérapeutique (schéma              (mécanisme d'interaction possible)
posologique)                       
Kétoconazole (200 mg b.i.d.        Quizartinib: ASCinf: 1.94 (1.69, 2.23) Cmax: 1.17 (1.05, 1.30)
pendant 28 jours), quizartinib     AC886: ASCinf: 0.85 (0.68, 1.05) Cmax: 0.40 (0.31, 0.51)
(dose unique de 26.5 mg)           (Inhibition puissante du CYP3A)
Fluconazole (200 mg b.i.d.         Quizartinib: ASCinf: 1.20 (1.04, 1.38) Cmax: 1.11 (1.00, 1.24)
pendant 28 jours), quizartinib     AC886: ASCinf: 1.14 (0.93, 1.40) Cmax: 1.02 (0.80, 1.31)
(dose unique de 26.5 mg)           (Inhibition modérée du CYP3A)
Éfavirenz (600 mg q.d. pendant     Quizartinib: ASCinf: 0.10 (0.08, 0.14) Cmax: 0.55 (0.45, 0.67)
14 jours), quizartinib (dose       AC886: ASCinf: 0.04 (0.03, 0.05) Cmax: 0.32 (0.24, 0.44)
unique de 53 mg)                   (Induction du CYP3A)
Lansoprazole (60 mg pendant 4      Quizartinib: ASCinf: 0.95 (0.80, 1.13) Cmax: 0.86 (0.78, 0.95)
jours), quizartinib (dose unique   AC886: ASCinf: 0.82 (0.68, 0.99) Cmax: 0.77 (0.57, 1.04)
de 26.5 mg)                        (Élévation du pH gastrique)
Dabigatran étexilate (dose         Dabigatran total: ASCinf: 1.13 (0.79, 1.61) Cmax: 1.12 (0.78,
unique de 150 mg), quizartinib     1.61) Dabigatran libre: ASCinf: 1.11 (0.77, 1.60) Cmax: 1.13
(dose unique de 53 mg)             (0.77, 1.65) (Inhibition de la P-gp)

ASCinf = aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, extrapolée à partir du temps zéro jusqu'à l'infini; b.i.d. = deux fois par jour; IC = intervalle de confiance; Cmax = concentration plasmatique maximale mesurée; GMR = rapport des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicament concomitant.