Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du quizartinib et de son métabolite actif, l'AC886, a été évaluée chez des adultes volontaires sains (dose unique) et chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée (à l'état d'équilibre).
Absorption
La biodisponibilité absolue du quizartinib administré sous forme de comprimé était de 71%. Après administration par voie orale à jeun chez des volontaires sains, le temps jusqu'à la concentration maximale (tmax médian) du quizartinib et de l'AC886 mesuré post-dose était environ de 4 heures (plage 2 à 8 heures) et de 5 à 6 heures (plage 4 à 120 heures), respectivement.
Après administration de quizartinib avec des aliments chez des volontaires sains, la Cmax du quizartinib diminuait d'une facteur de 1.09, l'ASCinf augmentait d'un facteur de 1.08 et le tmax était prolongé de 2 heures. Ces modifications de la biodisponibilité ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Selon un modèle de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée, pendant le traitement d'induction à la dose de 35.4 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (coefficient de variation [%CV]) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 140 ng/mL (71%) et 163 ng/mL (52%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 2 680 ng•h/mL (85%) et 3 590 ng•h/mL (51%).
Pendant le traitement de consolidation à la dose de 35.4 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (%CV) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 204 ng/mL (64%) et 172 ng/mL (47%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 3 930 ng•h/mL (78%) et 3 800 ng•h/mL (46%).
Pendant le traitement d'entretien à la dose de 53 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (%CV) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 529 ng/mL (60%) et 262 ng/mL (48%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 10 200 ng•h/mL (75%) et 5 790 ng•h/mL (46%).
Distribution
In vitro, la liaison du quizartinib et de l'AC886 aux protéines plasmatiques humaines est ≥99 %.
Les rapports sang/plasma du quizartinib et de l'AC886 dépendent de la concentration, ce qui indique une saturation de la distribution dans les érythrocytes. Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, le rapport sang/plasma est d'environ 1.3 pour le quizartinib et d'environ 2.8 pour l'AC886. Le rapport sang/plasma de l'AC886 dépend également de l'hématocrite, avec une tendance à l'augmentation à des taux d'hématocrite élevés.
Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) du volume de distribution du quizartinib était estimée à 275 L (17%).
Métabolisme
In vitro, le quizartinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5 par des voies oxydatives pour former le métabolite actif AC886, qui est ensuite métabolisé par les mêmes isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Le rapport des ASC0-24 h AC886/quizartinib à l'état d'équilibre pendant le traitement d'entretien était de 0.57.
Élimination
Les demi-vies (t1/2) effectives moyennes (écart-type [ET]) du quizartinib et de l'AC886 sont respectivement de 81 heures (73) et 136 heures (113) chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués. Les rapports d'accumulation moyens (ET) (ASC0-24 h) du quizartinib et de l'AC886 étaient respectivement de 5.4 (4.4) et 8.7 (6.8).
Le quizartinib et ses métabolites sont éliminés principalement par voie hépatobiliaire, avec une excrétion essentiellement dans les fèces (76.3% de la dose radioactive administrée par voie orale). Dans les fèces, le quizartinib sous forme inchangée représentait environ 4% de la dose radioactive administrée par voie orale. L'excrétion rénale était une voie d'élimination mineure du quizartinib radiomarqué (moins de 2% de la dose administrée).
Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) de la clairance corporelle totale du quizartinib était estimée à 2.23 L/heure (29%).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du quizartinib et de l'AC886 est linéaire dans l'intervalle de doses de 26.5 mg à 79.5 mg chez les volontaires sains et de 17.7 mg à 53 mg chez les patients atteints de LAM.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (18 à 91 ans), le groupe ethnique (Blancs 65%, Asiatiques 18%, Noirs ou Afro-Américains 9%), le sexe, le poids corporel (plage: 37 à 153 kg) ou l'insuffisance rénale (ClCr de 30 à 89 mL/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et de l'AC886.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude de phase I à dose unique (26.5 mg), la pharmacocinétique du quizartinib et de l'AC886 a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à la pharmacocinétique chez des sujets ayant une fonction hépatique normale. La biodisponibilité (Cmax et ASCinf) du quizartinib et de l'AC886 était similaire (différence ≤30%) dans tous les groupes. Une insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la liaison aux protéines du quizartinib et de l'AC886. Par conséquent, une insuffisance hépatique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et de l'AC886.
Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'était inclus dans les études cliniques.
Troubles de la fonction rénale
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la fonction rénale n'a pas d'influence sur la clairance du quizartinib et de l'AC886 chez les patients atteints de LAM présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min). Par conséquent, l'insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et à l'AC886.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) étaient exclus des études cliniques.