Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AD11
Wirkungsmechanismus
Tenecteplase ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator (t-PA), der durch Modifizierung von natürlichem t-PA an drei Stellen des Moleküls entsteht. Er bindet an das Fibrin eines Thrombus (Blutgerinnsel) und wandelt an den Thrombus gebundenes Plasminogen in Plasmin um und führt so zur Auflösung des Thrombus. Tenecteplase weist eine höhere Fibrinspezifität als natürliches t-PA auf und wird weniger durch den endogenen Inhibitor (PAI-1) inaktiviert.
Pharmakodynamik
Nach Gabe von Tenecteplase wurde ein dosisabhängiger Verbrauch von α2-Antiplasmin (dem plasmatischen Inhibitor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme einer systemischen Plasminbildung beobachtet. Diese Beobachtung stimmt mit einer erwarteten Plasminogenaktivierung überein. In Vergleichsstudien (Tenecteplase versus Alteplase) wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Tenecteplase (10'000 U, entsprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fibrinogens um weniger als 15% und des Plasminogens um weniger als 25% beobachtet. Demgegenüber kam es unter Alteplase zu einem Abfall der Fibrinogen- und Plasminogenspiegel um ca. 50%. Eine klinisch relevante Antikörperbildung wurde bis 30 Tage nicht beobachtet. Daten zur wiederholten Gabe liegen allerdings nicht vor.
Klinische Wirksamkeit
Daten zur Wiedereröffnungsrate der Koronararterien in angiographisch kontrollierten Phase I und II Studien zeigen, dass Tenecteplase als intravenöser Einfach-Bolus dosisabhängig Thromben in der Infarktarterie von Patienten mit akutem Herzinfarkt auflöst.
ASSENT 2 Studie
Eine grosse doppelblinde Vergleichsstudie (ASSENT-2) mit etwa 17'000 Patienten zeigte, dass Tenecteplase im Vergleich zu Alteplase hinsichtlich der Sterblichkeitssenkung therapeutisch äquivalent ist (6,2% in beiden Therapiegruppen nach 30 Tagen) und dass es unter Tenecteplase zu signifikant weniger nichtzerebralen Blutungen kam (26,4% versus 28,9%, p=0,0003).
Die Senkung des Blutungsrisikos hängt wahrscheinlich mit der erhöhten Fibrinspezifität von Tenecteplase und der körpergewichtsadaptierten Dosierung zusammen.
Dies bedingte eine signifikant geringere Bluttransfusionsrate (4,3% versus 5,5%, p=0,0002). Die zerebrale Blutungsrate betrug 0,93% für Tenecteplase bzw. 0,94% für Alteplase.
ASSENT 3 Studie
Ziel der ASSENT 3 Studie war es, die antithrombotische Begleittherapie mit Tenecteplase so zu optimieren, dass die frühen Offenheitsraten verbessert werden und die Perfusion aufrechterhalten bleibt. Dazu sollte vor allem der paradoxe prokoagulatorische Effekt beseitigt werden, der durch die lysebedingte Freisetzung von gebundenem Thrombin entsteht. Drei unterschiedliche antithrombotische Begleittherapien wurden an 6'095 Patienten verglichen:
Gruppe A: Volle Dosis Tenecteplase + unfraktioniertes Heparin (UFH) versus Gruppe B: volle Dosis Tenecteplase + niedermolekulares Heparin (Enoxaparin) versus Gruppe C: halbe Dosis Tenecteplase + unfraktioniertes Heparin + volle Dosis Abciximab.
Unfraktioniertes Heparin wurde entsprechend den Empfehlungen der Richtlinien der American College of Cardiology und der American Heart Association (AHA/ACC-Richtlinien) nach dem folgenden, vollständig gewichtadaptierten Niedrigdosis-Schema gegeben: Zuerst ein intravenöser Einfach-Bolus von 60 U/kg (höchstens 4'000 U), unmittelbar anschliessend eine intravenöse Infusion von 12 U/kg/Stunde (höchstens 1'000 U/Stunde) für die ersten 3 Stunden, dann Einstellung der Infusion unter aPTT-Kontrolle so, dass eine aPTT von 50-70 Sekunden erreicht wird, für bis zu 48 Stunden.
Die Raten für die 30-Tage-Mortalität betragen 6,0%, 5,4% bzw. 6,6%, für grössere Blutungsereignisse (ausser intrakranielle Blutungen) intrastationär 2,16%, 3,04% bzw. 4,32% und für intrakranielle Blutungen 0,93%, 0,88% bzw. 0,94%.
Das von der ACC/AHA empfohlene Therapieschema, eine vollständig gewichtadaptierte Gabe von unfraktioniertem Heparin in niedriger Dosierung, das in ASSENT 3 gleichzeitig mit Tenecteplase angewendet wurde, führt zu einer Abnahme systemischer Blutungen, verglichen mit dem aggressiveren Dosierungsschema mit unfraktioniertem Heparin, das in ASSENT 2 geprüft wurde, dies bei vergleichbaren Raten intrakranieller Blutungen, jedoch ohne Wirksamkeit einzubüssen.
ASSENT 3 PLUS Studie
ASSENT 3 PLUS, eine Ergänzungsstudie zu ASSENT 3, sollte den Einsatz in der prästationären Situation untersuchen. Wirksamkeit und Sicherheit einer vollen Dosis Tenecteplase + unfraktioniertes Heparin (UFH) versus einer vollen Dosis Tenecteplase + niedermolekulares Heparin (Enoxaparin) wurden an 1'639 Patienten untersucht.
Studiendesign und Arzneimitteldosierung sind identisch mit denjenigen in ASSENT 3. Eine prästationäre Reperfusionstherapie mit Tenecteplase und UFH oder Enoxaparin ermöglichte bei >50 % der Patienten mit STEMI eine Behandlung innerhalb von 2 Stunden nach Einsetzen der Symptome.
Nach den Ergebnissen der Studien ASSENT 3 und 3 PLUS verringerte sowohl eine prästationäre als auch eine stationäre Zusatztherapie mit Enoxaparin die Inzidenz ischämischer Komplikationen, verglichen mit einer Zusatztherapie mit UFH: Die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts für Wirksamkeit nach 30 Tagen (Tod, Reinfarkt, refraktäre Ischämie) betrug 11,4% versus 15,4% in ASSENT 3 bzw. 14,2% versus 17,4 % in ASSENT 3 PLUS. In der prästationären Situation war jedoch Tenecteplase plus Enoxaparin in der eingesetzten Dosierung mit einem erhöhten Risiko für grössere Blutungsereignisse und intrakranielle Blutungen bei Patienten >75 Jahre verbunden.
Daten zur Offenheit der Koronargefässe und begrenzte Daten zum klinischen Ergebnis zeigten, dass Patienten mit akutem Myokardinfarkt auch noch mehr als 6 Stunden nach Symptombeginn erfolgreich behandelt wurden.
ASSENT 4 PCI Studie
Die ASSENT-4 PCI-Studie sollte an 4'000 teilnehmenden Patienten mit ausgedehntem Myokardinfarkt zeigen, ob bessere Ergebnisse als mit einer primären perkutanen koronare Intervention (PCI) allein erzielt werden, wenn innerhalb von 60 bis 180 Minuten vor der PCI mit einer vollen Dosis Tenecteplase und der gleichzeitigen Gabe eines Einfach-Bolus von bis zu 4'000 U unfraktionierten Heparins vorbehandelt wird. Die Studie wurde nach 1'667 randomisierten Patienten vorzeitig abgebrochen, weil die Mortalität in der PCI plus Tenecteplase-Gruppe erhöht war.
Der primäre Endpunkt, zusammengesetzt aus Tod, kardiogenem Schock und Stauungsinsuffizienz innerhalb von 90 Tagen, trat signifikant häufiger auf in der Gruppe, die die explorative Therapie – Tenecteplase, sofort gefolgt von der routinemässigen PCI – erhielt: 18,6% (151/810) gegenüber 13,4% (110/819) in der Gruppe mit PCI allein, p=0,0045.
Dieser signifikante Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf den primären Endpunkt nach 90 Tagen zeigte sich bereits während des stationären Aufenthalts und nach 30 Tagen.
Numerisch sprachen alle Komponenten des zusammengesetzten klinischen Endpunkts für die Behandlung mit der PCI allein: Tod: 6,7% versus 4,9%, p=0,14; kardiogener Schock: 6,3% versus 4,8%, p=0,19; Stauungsinsuffizienz: 12,0% versus 9,2%, p=0,06. Die sekundären Endpunkte Reinfarkt und erneute Revaskularisierung des betreffenden Gefässes waren in der mit Tenecteplase vorbehandelten Gruppe signifikant erhöht: Reinfarkt: 6,1% versus 3,7%, p=0,0279; erneute Revaskularisierung des Gefässes: 6,6% versus 3,4%, p=0,0041.
Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten in der mit Tenecteplase vorbehandelten PCI-Gruppe häufiger auf: Intrakranielle Blutung: 1% versus 0%, p=0,0037; Schlaganfall: 1,8% versus 0%, p<0,0001; stärkere Blutungen: 5,6% versus 4,4%, p=0,3118; leichtere Blutungen: 25,3% versus 19,0%, p=0,0021; Bluttransfusionen: 6,2% versus 4,2%, p=0,0873; plötzlicher Gefässverschluss: 1,9% versus 0,1%, p=0,0001.
STREAM-Studie
In der explorativen STREAM-Studie wurde die Sicherheit von Metalyse gefolgt von einer fakultativen PCI verglichen mit derjenigen einer primären PCI. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt, mit ST-Hebung innerhalb von 3 Stunden nach dem Einsetzen der Symptome, bei denen innerhalb von 1 Stunde nach dem ersten medizinischen Kontakt keine primäre PCI durchgeführt werden konnte. Die Kombinationstherapie bestand aus einer frühzeitigen Fibrinolyse mit Tenecteplase als Bolusinjektion und einer zusätzlichen Antiplättchen- und Antikoagulanzien-Therapie, gefolgt von einer Angiographie innerhalb von 6 bis 24 Stunden, mit einer notfallmässigen Koronarintervention (Rescue-PCI) bei Bedarf.
Die Studienpopulation umfasste 1892 Patienten.
Die beobachtete Inzidenz von schweren und leichten nicht-intrakraniellen Blutungen war wie folgt:

Die Inzidenz der gesamten Schlaganfälle und intrakraniellen Blutungen betrug: