Gastrointestinales Prokinetikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cisaprid.

Prepulsid Tabletten zu 5 mg.

Prepulsid Tabletten zu 10 mg.

Prepulsid Tabletten zu 20 mg.

Prepulsid Suspension zu 1 mg/ml; Aromatika, Saccharose, Konserv.: E 216, E 218.

Eigenschaften/Wirkungen

Im Tierversuch verstärkt Prepulsid selektiv die physiologische Freisetzung von Acetylcholin im Plexus myentericus und fördert dadurch die propulsive Tätigkeit des Verdauungstraktes.
In vitro Studien haben gezeigt, dass Prepulsid ein Serotonin (5-HT4)-Rezeptor-Agonist ist. In vitro hat Prepulsid keine direkte Wirkung auf muskarinische oder nikotinische Rezeptoren und ist auch kein Acetylcholinesterase-Hemmer. Prepulsid hat keinen Einfluss auf Magensekretion und bulbäre Chemorezeptoren beim Menschen, es kann jedoch in sehr seltenen Fällen den Prolaktinspiegel beeinflussen.
Prepulsid verstärkt die peristaltische Aktivität des Oesophagus und erhöht den Tonus des unteren Oesophagussphinkters; dadurch wird der Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre reduziert und die ösophageale Clearance verbessert.
Prepulsid kann sich positiv auf gastrische Atonie auswirken und steigert die Magen-Peristaltik, die antroduodenale Koordination sowie die Motilität des Dünndarms und verkürzt die Durchlaufzeit durch den Intestinaltrakt (Steigerung der intestinalen propulsiven Aktivität).
Prepulsid beschleunigt die Entleerung des Magens und des Duodenums, wodurch auch der duodenogastrale Reflux vermindert wird.
Prepulsid vermindert auch die Schwelle für die reflektorische Relaxation des inneren analen Sphinkters.
Prepulsid bewirkt eine Verkleinerung des Gallenblasen-Volumens nach einer nächtlichen Fastenperiode. Zudem induziert Prepulsid eine raschere Füllung der Gallenblase nach einer Mahlzeit.
Elektrophysiologische in vivo und in vitro Studien haben gezeigt, dass Cisaprid einen blockierenden Effekt auf die Kalium-Kanäle der Myocyten hat. Es kann die kardiale Repolarisation verlängern und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.
Prepulsid hat keinen Einfluss auf die psychomotorische Funktion, Blutdruck, Atemfrequenz, Temperatur, Körpergewicht und übt keinen antihämostatischen Effekt aus.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Applikation wird Cisaprid beim Menschen rasch und vollständig absorbiert. Die Wirkung setzt nach 30-60 Minuten ein; der höchste Plasmaspiegel wird innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Die höchsten Blutspiegel werden erreicht, wenn die Einnahme 15 Min. vor einer Mahlzeit erfolgt.
Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Cisaprid beträgt rund 40%. Die Plasmaspiegel nehmen mit oralen Gaben von 5 bis 20 mg proportional zu.

Distribution
Cisaprid weist eine sehr hohe Bindungsaffinität zu Plasmaproteinen auf (97,5%). Das Verteilungsvolumen von Cisaprid beträgt ca. 1,9 l/kg, wobei die Substanz eine hohe Affinität (Konzentration 10× höher als im Plasma oder mehr) für die Zielorgane Magen, Dünn- und Dickdarm sowie Pankreas, ausserdem auch für Leber und Nieren aufweist. Im Fliessgleichgewicht (steady state) schwanken die Plasmaspiegel bei 3× täglich 5 mg Cisaprid zwischen 10-20 ng/ml (vor der Einnahme am Morgen) und 30-60 ng/ml (am Abend); bei 3× täglich 10 mg Cisaprid zwischen 20-40 ng/ml und 50-100 ng/ml. Beim Kleinkind liegen die Plasmaspiegel nach 0,1-0,2 mg/kg 3× täglich in demselben Konzentrationen-Bereich. Pharmakokinetik und Fliessgleichgewicht werden durch die Behandlungsdauer nicht beeinflusst. In der Muttermilch finden sich nur sehr geringe Mengen Cisaprid.

Metabolismus
Der metabolische Hauptabbauweg von Cisaprid führt über das Cytochrom P450 3A4. Cisaprid wird durch oxydative N-Desalkylierung und aromatische Hydroxylierung weitgehend metabolisiert. Es unterliegt einem First-Pass Metabolismus.

Elimination
Die Substanz wird beinahe ausschliesslich in Form von Metaboliten ausgeschieden, und zwar in annähernd gleichen Mengen im Urin und in den Faeces. Die Eliminations-Halbwertszeit (t½β) beträgt 10 Stunden, kann jedoch bei älteren und zirrhotischen Patienten ca. 18 Std. erreichen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gastroparese, sowohl idiopathische als auch sekundäre (in Verbindung mit diabetischer Neuropathie, Vagotomie oder Magenresektion auftretend). Die Symptome äussern sich hauptsächlich in frühzeitiger Sättigung, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Die Wirkung von Prepulsid muss bei Langzeitgabe durch geeignete Untersuchungen objektiviert werden.
Schwere chronische Fälle von intestinaler Pseudoobstruktion.
Bei jeder Indikationsstellung ist das Risiko der seltenen Arrhythmien zu berücksichtigen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene
Je nach Art der Erkrankung täglich 15 bis 40 mg Prepulsid verteilt auf 2-4 Einnahmen als Tabletten oder als orale Suspension (der volle Messbecher, welcher der Flasche zu 200 ml beiliegt, enthält 5 ml, d.h. 5 mg).
In der Regel sind folgende Dosierungen empfohlen:

Gastroparese: 3-4× täglich 10 mg (15 Min. vor den 3 Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen) oder 2× täglich 20 mg (15 Minuten vor dem Frühstück und vor dem Schlafengehen) während 4-12 oder mehr Wochen.

Tabletten
Prepulsid Tabletten sind mit etwas Flüssigkeit (ausser mit Grapefruit-Saft, vgl. «Interaktionen») einzunehmen.

Kinder
Die klinische Wirksamkeit und die Sicherheit von Prepulsid sind bei Kindern nicht belegt. Die empfohlene Dosierung ist auf jeden Fall einzuhalten und darf nicht überschritten werden.

Kinder zwischen 25 und 50 kg:
Bis maximal 4× täglich 5 mg. Es können Tabletten oder Suspension angewendet werden. 1 voller Messbecher der 200 ml Flasche sowie 1 volle Pipette der 100 ml Flasche enthalten 5 ml, d.h. 5 mg.

Kleinkinder und Kinder bis 25 kg:
Nicht mehr als 3-4× täglich 0,2 mg/kg Körpergewicht. Die Suspension eignet sich am besten dazu.
Die Flasche von Prepulsid Suspension ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt geöffnet werden: Plastikschraubverschluss nach unten drücken und gleichzeitig im Gegenuhrzeigersinn drehen.
Für Kinder ist die Suspension in der Packung zu 100 ml vorgesehen. Diese Packung enthält eine Pipette, welche ein exaktes Dosieren nach Körpergewicht erlaubt. Am besten wird die Suspension in etwas Wasser oder Tee 15 Min. vor den Mahlzeiten verabreicht.
Suspension vor Gebrauch schütteln.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei hepatischer oder renaler Insuffizienz wird empfohlen, die tägliche Dosis zu halbieren.
Bei älteren Patienten liegen beim Fliessgleichgewicht die Plasmaspiegel in der Regel etwas höher, da die Halbwertszeit der Ausscheidung leicht verlängert ist. Die therapeutischen Dosen sind ungefähr die gleichen wie bei jüngeren Patienten.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Folgende Kontraindikationen sind zu beachten (siehe auch unter «Interaktionen» und «Vorsichtsmassnahmen»):
Gleichzeitige orale oder parenterale Behandlung mit potenten Cytochrom P450 3A4 hemmenden Substanzen wie:
- Azol-Antimykotika;
- Makrolid-Antibiotika;
- HIV-Proteinase-Hemmer;
- Nefazodon.
Erworbene Verlängerung des QT-Intervalls, wie sie auftritt bei gleichzeitiger Behandlung mit Medikamenten, welche dafür bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern (Antiarrhythmika der Klassen IA, III sowie weiteren Medikamenten: siehe «Interaktionen»), bekannte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, klinisch signifikante Bradycardie. Bekanntes kongenitales langes QT-Intervall oder kongenitales langes QT-Syndrom in der Familienanamnese. Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von >450 msec aufweisen, darf Cisaprid nicht angewendet werden.
Verwendung bei Frühgeborenen (Gestationsalter weniger als 36 Wochen) bis 3 Monate nach der Geburt.
Bekannte Ueberempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe.

Vorsichtsmassnahmen
Patienten, die einen der nachstehenden Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien aufweisen, oder bei denen Verdacht darauf besteht, sollten vor der Behandlung mit Cisaprid sorgfältig untersucht werden.
- Signifikante Herzkrankheiten in der Anamnese (eingeschlossen ernsthafte ventrikuläre Arrhythmien, AV-Block 2. oder 3. Grades, Sinusknotenerkrankungen, Herzinfarkt, ischämische Herzkrankheit)
- Plötzlicher Tod in der Familienanamnese.
- Niereninsuffizienz (hauptsächlich bei chronischer Dialyse).
- Schwere obstruktive Lungenkrankheiten und Atemversagen.
- Risikofaktoren für Elektrolytschwankungen, z.B. bei Patienten, die kaliumausschwemmende Diuretika einnehmen, in Zusammenhang mit der Verabreichung von Insulin in akuten Phasen oder bei Patienten mit anhaltendem Erbrechen und/oder Diarrhoea.
- Schwere Leberinsuffizienz.
Bei diesen Patienten soll vor Beginn der Behandlung als Bestandteil der Untersuchung folgendes untersucht werden: EKG, Serumelektrolyte (Kalium und Magnesium) und die Nierenfunktion. Cisaprid soll nur nach Abwägung der Nutzen gegenüber den potentiellen Risiken und unter angemessener medizinischer Überwachung eingesetzt werden.
Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von >450 msec oder nicht behobene Elektrolytstörungen aufweisen, darf Cisaprid nicht angewendet werden (siehe «Kontraindiaktionen»).
Vorsicht ist bei Patienten geboten, bei denen eine Verstärkung der gastrointestinalen Motilität negative Folgen haben könnte.
Bei älteren Patienten liegen beim Fliessgleichgewicht die Plasmaspiegel in der Regel etwas höher, da die Halbwertszeit der Ausscheidung leicht verlängert ist. Die therapeutischen Dosen sind aber ungefähr die gleichen wie bei jüngeren Patienten (vergl. Spezielle «Dosierungsanweisungen»).
Prepulsid beeinflusst die psychomotorische Funktion nicht und bewirkt keine Sedierung oder Müdigkeit. Hingegen kann Prepulsid die Absorption von zentral wirksamen Substanzen, wie Sedativa und Alkohol, beschleunigen. Bei Tätigkeiten, die eine hohe Aufmerksamkeit erfordern, ist deshalb bei der gleichzeitigen Einnahme solcher Substanzen Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C. Im Tierversuch wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Eine Populationsstudie bei 129 schwangeren Frauen zeigte kein erhöhtes Risiko für fötale Anomalien. Trotzdem sollte während der Schwangerschaft - und ganz besonders während der ersten drei Monate - die Vorteile einer Behandlung mit Prepulsid gegen die Risiken sorgfältig abgewogen werden.
Obwohl die Menge des mit der Muttermilch ausgeschiedenen Cisaprids gering ist, wird davon abgeraten, während der Einnahme von Prepulsid zu stillen.

Unerwünschte Wirkungen

Seltene Fälle von schwerwiegenden Herzarrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläres Kammerflimmern, Torsades de pointes und QT-Verlängerungen mit tödlichem Ausgang wurden beobachtet. Bei einem Grossteil dieser Patienten war eine Interaktion mit der Begleitmedikation, einschliesslich Substanzen, die das Cytochrom P450 3A4 hemmen, anzunehmen und/oder wies vorbestehende Herzkrankheiten oder Risikofaktoren für Arrhythmien auf (siehe «Anwendungseinschränkungen» und «Interaktionen»). Bei einzelnen Patienten konnte keiner der angegebenen Risikofaktoren identifiziert werden.
Entsprechend der pharmakologischen Wirkung kann es gelegentlich zu vorübergehenden Bauchkrämpfen, Bauchknurren und Diarrhoe kommen. Wenn die abdominellen Krämpfe nach Einnahme von Prepulsid 20 mg auftreten, wird empfohlen, die Dosis pro Einnahme zu halbieren.
Im Falle von Diarrhoe, im besonderen bei Kleinkindern oder Kindern, sollte die Dosis reduziert werden.
Gelegentlich wurden Fälle mit Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Rash, Urticaria, Pruritus, Angiooedeme), vorübergehende milde Kopfschmerzen, Benommenheit sowie dosisabhängige Pollakisurie gemeldet.
In Einzelfällen sind reversible Leberfunktionsstörungen, mit oder ohne Cholestase, aufgetreten. Es sind auch vereinzelte Fälle mit Gynäkomastie und Galaktorrhoe bekannt, wobei die Inzidenz aus breitangelegten Postmarketing-Verträglichkeitsstudien (<0,1%) jene aus den Meldungen aus der Gesamtpopulation nicht übersteigt. Ein kausaler Zusammenhang mit Prepulsid konnte nicht erhärtet werden.
Es sind vereinzelte Fälle mit zentralnervösen Wirkungen, z.B. konvulsive Anfälle und extrapyramidale Störungen bekannt.

Interaktionen

Die Beschleunigung der Magenentleerung durch Prepulsid kann die Absorptionsrate von Medikamenten beeinflussen: die Absorption von Medikamenten aus dem Magen kann reduziert, diejenige aus dem Dünndarm hingegen beschleunigt werden (z.B. Benzodiazepine, Antikoagulantien, Paracetamol und H2-Blocker). Daher: Bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, können die Gerinnungszeiten leicht zunehmen. Es wird empfohlen, die Gerinnungszeit innerhalb der ersten Tage nach Beginn und Ende einer Prepulsid-Therapie zu überprüfen, um gegebenenfalls die Dosis des Antikoagulans entsprechend anzupassen. Die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen und von Alkohol werden unter Umständen vorübergehend verstärkt.
Der metabolische Hauptabbauweg von Cisaprid führt über das Cytochrom P450 3A4. Die gleichzeitige orale oder parenterale Verabreichung von Medikamenten, die diese Enzyme hemmen, kann in einer erhöhten Plasmakonzentration von Cisaprid resultieren und kann das Risiko für eine QT-Verlängerung, eine kardiale Arrhythmie einschliesslich ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes erhöhen.
Demzufolge ist die Anwendung von Cisaprid mit solchen Substanzen kontraindiziert. Die wichtigsten sind:
- Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol und Fluconazol);
- Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin, Clarithromycin oder Troleandomycin;
- HIV-Proteinase-Hemmer: in vitro Studien lassen annehmen, dass Ritonavir und Indinavir potente Hemmer von CYP 3A4 sind, währenddem Saquinavir nur ein schwacher Hemmer ist;
- Nefazodon.
Kontraindiziert ist ebenfalls die Einnahme von Cisaprid während der Behandlung mit Substanzen, die zu QT-Verlängerungen führen. Beispiele dafür sind bestimmte Antiarrhythmika der Klassen IA (wie Chinidin, Disopyramid und Procainamid) und III (wie Amiodaron und Sotalol); trizyklische Antidepressiva (wie Amitryptilin); gewisse tetrazyklische Antidepressiva (wie Maprotilin); gewisse Antipsychotika (wie Phenothiazine, Pimozid und Sertindol); gewisse Antihistaminika (wie Astemizol und Terfenadin); Bepridil, Halofantrin und Sparfloxacin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Grapefruitsaft mit Cisaprid erhöht die Bioverfügbarkeit von Cisaprid (um ungefähr 50%); die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden.
Cimetidin verursacht leicht erhöhte Cisaprid-Plasmaspiegel, was jedoch klinisch nicht von Bedeutung ist.
Bei anderen Medikamenten, welche eine genaue, individuelle Einstellung benötigen (z.B. Antiepileptika), kann eine Kontrolle der Plasmaspiegel nützlich sein, wenn zusätzlich Prepulsid eingenommen wird.
Die Wirkung von Prepulsid auf die gastrointestinale Motilität lässt sich grösstenteils durch anticholinerge Medikamente antagonisieren.

Überdosierung

Symptome
Die häufigsten Symptome sind Bauchkrämpfe und Erhöhung der Stuhlgangfrequenz, bei Kindern (<1 Jahr) zusätzlich Schläfrigkeit, Apathie und Atonie. Seltene Fälle von QT-Verlängerungen und schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien wurden beobachtet.

Behandlung
Im Falle einer Überdosierung ist die Gabe von Aktivkohle empfohlen, mit anschliessender Überwachung des Patienten. Es wird empfohlen, den Patienten auf folgendes hin zu untersuchen: mögliche QT-Verlängerung, auf Faktoren, die prädisponierend für eine Torsades de pointes sein können, wie z.B. Elektrolytschwankungen (speziell Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie) und Bradykardie.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Prepulsid bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
Bitte aufgedrucktes Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern

49051, 49052.

Stand der Information

Juli 2000.
RL88