Zusammensetzung

Wirkstoff(e): Sonidegib als Sonidegibdiphosphat
Hilfsstoff(e):
Crospovidon, Lactose-Monohydrat 38.6mg, Magnesiumstearat, Poloxamer (188), Natriumdodecylsulfat (E487) entspricht 0.605mg Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid
Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172, rot)
Drucktinte: Shellack, Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz), Propylenglycol (E1520)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Odomzo ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), das mit einer kurativen chirurgischen Behandlung oder einer radiologischen Therapie nicht behandelt werden kann.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Odomzo beträgt 200 mg und soll einmal täglich oral zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit, zu jeweils derselben Tageszeit, eingenommen werden.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Therapiedauer
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Sonidegib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nichtakzeptabler Toxizitäten fortgeführt. Basierend auf der individuellen Verträglichkeit waren Behandlungsunterbrechungen bis zu 3 Wochen erlaubt.
Der Nutzen einer kontinuierlichen Behandlung sollte regelmässig bewertet werden. Die optimale Behandlungsdauer variiert für jeden Patienten individuell.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. CK-Erhöhungen und unerwünschte muskuläre Ereignisse können vorübergehende Unterbrechungen und/oder Reduktionen der Odomzo-Dosisgabe erforderlich machen. Wenn aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die empfohlene Dosis von Odomzo auf 200 mg jeden zweiten Tag reduziert werden.
Tabelle 1 gibt eine Übersicht über Empfehlungen zu Unterbrechungen und/oder Reduktionen der Odomzo-Dosisgabe im Rahmen des Managements symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse (z.B. Muskelschmerzen, Myopathie und/oder Muskelkrämpfe).
Tabelle 1 Empfohlene Dosismodifikationen und Management symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse

*Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, des National Cancer Institute (USA). Die CTCAE ermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
aObere Normgrenze (Upper limit of normal)
Weitere Dosisanpassungen
Die Behandlung von schweren oder unerträglichen (Grad ≥ 3) Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung (mit oder ohne anschliessende Dosisreduktion) oder einen Behandlungsabbruch erforderlich machen.
Wenn eine Behandlungsunterbrechung notwendig ist, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Odomzo nach der Verbesserung der Nebenwirkung auf einen Schweregrad ≤1 mit der gleichen Dosis fortzusetzen.
Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, ist die Dosis auf 200 mg jeden zweiten Tag zu senken. Falls die gleiche Nebenwirkung nach Umstellung auf eine Gabe an jedem zweiten Tag auftritt und sich nicht verbessert, ist ein Abbruch der Behandlung mit Odomzo zu erwägen.
Wegen der langen Halbwertszeit von Sonidegib ist die volle Wirkung einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisanpassung von Sonidegib auf einige unerwünschte Ereignisse im Allgemeinen erst nach einigen Wochen zu erwarten (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sonidegib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Gemäss den verfügbaren Daten ist die Elimination von Sonidegib über die Niere vernachlässigbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies legt nahe, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten ab 65 Jahren deuten nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei pädiatrischen Patienten mit BCC sind nicht nachgewiesen.
Art der Anwendung
Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden, um ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Ereignissen durch eine höhere Exposition mit Sonidegib bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit zu verhindern.
Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte die empfohlene Odomzo-Dosis innerhalb von 6 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt der versäumten Dosis eingenommen werden. Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient angewiesen werden, die versäumte Dosis nicht mehr einzunehmen. Der Patient sollte die Behandlung mit der nächsten verschriebenen Dosis fortsetzen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Odomzo ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unerwünschte muskuläre Ereignisse
In der Phase-II-Pivotstudie wurden Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Myopathie und Fälle von CK-Erhöhungen beobachtet. Die meisten der täglich mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher entwickelten vor der CK-Erhöhung muskuläre Symptome. Bei den meisten Patienten gingen die muskulären Symptome und CK-Erhöhungen bei geeignetem Management zurück.
Alle Patienten, die eine Therapie mit Odomzo beginnen, sind auf das Risiko für unerwünschte muskuläre Ereignisse einschliesslich des Potenzials für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse hinzuweisen. Alle Patienten sind anzuweisen, sämtliche neu auftretenden unerklärlichen Muskelschmerzen, Muskelspannungen oder Muskelschwächen, die unter der Behandlung mit Odomzo auftreten oder nach Abschluss der Behandlung persistieren, umgehend zu melden.
Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. Bei Nachweis einer klinisch relevanten CK-Erhöhung sollte die Nierenfunktion beurteilt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Die Leitlinien zu Dosismodifikationen und Dosisunterbrechungen sollten befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»). In Übereinstimmung mit lokalen medizinischen Praxisstandards und Behandlungsleitlinien sollte ein Management höhergradiger CK-Erhöhungen mittels unterstützender Therapien einschliesslich ausreichender Hydrierung erwogen werden.
Bei Anwendung von Odomzo in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die das Risiko für die Entwicklung einer muskulären Toxizität erhöhen können und auf die aus medizinischen Gründen nicht verzichtet werden kann (z.B. CYP3A-Inhibitoren, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Fibrinsäurederivate, Penicillamin, Zidovudin, Niacin und HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), sollten die Patienten engmaschig auf muskuläre Symptome überwacht werden (s. «Interaktionen»).
Aufgrund eines erhöhten Risikos für muskuläre Toxizität sind Patienten mit neuromuskulären Störungen (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) engmaschig zu überwachen.
Besondere Patientengruppen
Frauen im gebärfähigen Alter, Schwangerschaft und sexuell aktive Männer
Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger sein oder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden.
Vor der Einleitung einer Behandlung mit Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Schwangerschaftstest zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Odomzo eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Empfängnisverhütung muss bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung fortgeführt werden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»). Im Fall einer Schwangerschaft muss die Behandlung umgehend beendet werden (s. «Präklinische Daten»).
Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit», «Präklinische Daten»).
Männliche und weibliche Patienten sind über die Risiken für embryofoetalen Tod und schwere Geburtsfehler sowie über die Notwendigkeit der Empfängnisverhütung während und nach der Behandlung aufzuklären. Patientinnen (und Partnerinnen männlicher Patienten) sind anzuweisen, sich an ihre medizinische Betreuungsperson zu wenden, wenn sie vermuten, dass sie schwanger sein könnten. Fortpflanzungsfähige weibliche und männliche Patienten sollten bezüglich Schwangerschaftsverhütung und Schwangerschaftsplanung beraten werden. Wenn Odomzo während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin (oder die Partnerin eines männlichen Patienten) während der Einnahme von Odomzo schwanger wird, sollte die werdende Mutter über die potenzielle Schädigung des Foeten aufgeklärt werden.
Frauen, die während einer Schwangerschaft möglicherweise entweder direkt oder über Samenflüssigkeit gegenüber Odomzo exponiert sind, sollten aufgefordert werden, dies entsprechend der lokal verfügbaren Möglichkeiten zu melden.
Fertilität
Das Potenzial von Odomzo zur Verursachung von Infertilität bei männlichen und weiblichen Patienten ist unbekannt. Von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien ausgehend könnte die männliche und die weibliche Fertilität unter Odomzo beeinträchtigt werden (s. «Präklinische Daten»). Vor Beginn einer Behandlung mit Odomzo sollten Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden.
Vorzeitige Fusion von Epiphysen
Über eine vorzeitige Fusion der Epiphysen wurde bei pädiatrischen Patienten berichtet, die Hedgehog (Hh) Signalweg-Inhibitoren ausgesetzt waren. In einigen Fällen erfolgte die Fusion nach dem Absetzen des Medikaments.
Blutspende
Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden, weil ihr Blut oder ihre Blutprodukte einer Frau mit Fortpflanzungspotential gegeben werden könnten
Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
Patienten mit fortgeschrittenem BCC haben ein erhöhtes Risiko, ein cuSCC zu entwickeln. Bei Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die Odomzo erhielten, wurde über Fälle von cuSCC berichtet. Es wurde nicht untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen einem cuSCC und der Behandlung mit Odomzo besteht. Daher müssen alle Patienten während der Einnahme von Odomzo routinemässig überwacht werden und ein cuSCC ist gemäss dem Therapiestandard zu behandeln.
Erhöhte Lipase/Amylase
Odomzo führt zu erhöhten Lipase/Amylasewerten. Die Patienten sollten auf Symptome einer Pankreatitis überwacht werden, einschliesslich Anzeichen von Bauchschmerzen in Verbindung mit erhöhten Lipase- und Amylasewerten.
Hinweis an den Handhaber
Aufgrund eines Risikos für teratogene Wirkungen dürfen die Hartkapseln nicht geöffnet werden (s. «Präklinische Daten»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200 mg, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Sonidegib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren kann die Sonidegib-Konzentrationen signifikant erhöhen oder verringern.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Sonidegib erhöhen können
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Sonidegib verringern können
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Rifampicin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Induktor, bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der AUC von Sonidegib um 72% und der Cmax von Sonidegib um 54%. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Induktoren verringert die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden. Wenn ein starker CYP3A-Induktor gleichzeitig mit Sonidegib angewendet werden muss, ist eine Erhöhung der Sonidegib-Dosis in 200 mg-Schritten bis zu einer Tageshöchstdosis von 800 mg zu erwägen. Basierend auf pharmakokinetischen Daten gleicht diese Sonidegib-Dosis voraussichtlich die AUC an den Bereich an, der beobachtet wird, wenn keine Induktoren angewendet werden. Nach Absetzen des starken Induktors sollte wieder zu der vor Einleitung des starken Induktors angewendeten Odomzo-Dosis zurückgekehrt werden.
In einer Interaktionsstudie mit gesunden Teilnehmern führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Odomzo 200 mg und Esomeprazol (einem Protonenpumpen-Inhibitor) 40 mg täglich über 6 Tage nicht zu einer klinisch relevanten Änderung der Sonidegib-Exposition (AUC und Cmax wurden um 32% bzw. 38% verringert). Odomzo kann bei Bedarf gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren angewendet werden.
Zu beachtende voraussichtliche Interaktionen
Sonidegib ist in vitro ein kompetitiver Inhibitor von CYP2B6 und CYP2C9. Die Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bei Krebspatienten belegen allerdings, dass die systemische Exposition gegenüber Bupropion (einem CYP2B6-Substrat) und Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Sonidegib unverändert ist. Sonidegib ist ausserdem ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP). Patienten, die gleichzeitig Substrate der BCRP-Transporter anwenden, sind sorgfältig im Hinblick auf Nebenwirkungen zu überwachen. Substrate von BCRP mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Methotrexat, Mitoxantron, Irinotecan, Topotecan) sind zu vermeiden.
Wirkstoffe, welche das Risiko für unerwünschte muskuläre Ereignisse erhöhen können
Aufgrund überlappender Toxizitäten können mit Odomzo behandelte Patienten, die ausserdem Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das Risiko für muskuläre Toxizität erhöhen, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung unerwünschter muskulärer Ereignisse aufweisen. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Patienten engmaschig überwacht und Dosisanpassungen sollten erwogen werden.
In der Phase-II-Pivotstudie nahmen 12 (15.2%) Patienten, die mit 200 mg Odomzo behandelt wurden, gleichzeitig HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Unter den Patienten, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden, wiesen 7 (58.3%) Muskelsymptome bis zu Grad 1 auf, verglichen mit 43 (64.2%) der nicht mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor behandelten Patienten, die Symptome bis zu Grad 3 entwickelten. Im Gegensatz zu 6 (9.0%) Patienten, die keinen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einnahmen, entwickelte keiner der Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einnahmen, eine CK-Erhöhung von Grad 3/4.
Interaktion zwischen Arzneimittel und Nahrung
Die Bioverfügbarkeit von Odomzo ist in Gegenwart von Nahrung erhöht (s. «Pharmakokinetik»). Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Odomzo und bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden.
Vor Einleitung der Therapie muss ein negativer Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Test bestätigt werden.
Männer sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden. Männer müssen unabhängig davon, ob bei Ihnen eine Vasektomie durchgeführt wurde oder nicht, während der Behandlung und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom benutzen, um zu verhindern, dass die Partnerin über die Samenflüssigkeit dem Arzneimittel ausgesetzt wird.
Schwangerschaft
Bei Anwendung während der Schwangerschaft treten möglicherweise schwere kongenitale Missbildungen auf oder sind aufgetreten.
Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubrik Kontraindikationen). Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung und 20 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Odomzo in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden und ein Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Odomzo bei gestillten Neugeborenen bzw. Säuglingen besteht, dürfen Frauen während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung nicht stillen (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Odomzo hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥10% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Ermüdung, Übelkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhö, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Muskelschmerzen, Abdominalschmerz, Kopfschmerzen, Schmerzen, Erbrechen und Pruritus.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Grad 3/4, die bei >2% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Ermüdung, Gewichtsabnahme und Muskelkrämpfe.
Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus 12 Studien mit 571 Patienten werden nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1’000), «selten» (<1/1’000, ≥1/10’000); «sehr selten» (<1/10’000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (12%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (27%), Gewichtsabnahme (23%)
Häufig: Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (33%), Kopfschmerzen (16%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (38%), Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen (11% und Erbrechen (29%), Obstipation (16%)
Häufig: Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransaminase (ALT)* (11%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)* (12%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (29%)
Häufig: Hautausschlag, Pruritus
Gelegentlich: Hornhauterkrankungen (Hornhautabrieb)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelkrämpfe (39%), erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CK) im Blut* (32%), Muskelschmerzen (23%)
Häufig: Myopathie [muskuläre Ermüdung und Muskelschwäche]
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Amenorrhö*(14%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (33%), Asthenia (12%)
*Basierend auf dem schlechtesten Laborwert nach der Behandlung, unabhängig vom Baseline-Wert, Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Bewertung der Sicherheit in der pädiatrischen Population basiert auf Daten von 16 erwachsenen und 60 pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225X2104 und 16 erwachsenen und 2 pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225C2301. Die mediane Dauer der Exposition mit Sonidegib während der Studie X2104 betrug 97 Tage (Bereich 34 bis 511 Tage) für erwachsene Patienten und 55 Tage (Bereich 2 bis 289 Tage) für pädiatrische Patienten. Die mediane Dauer der Exposition mit Sonidegib während der Studie C2301 betrug 2.8 Monate (Bereich 0.4 bis 33.2 Monate) für erwachsene Patienten und 3.5 Monate (Bereich 1.3 bis 5.7 Monate) für pädiatrische Patienten.
Die Toxizität von Sonidegib, wie sie in den Studien C2301 und X2104 bei Erwachsenen beobachtet wurde, entsprach der bereits bekannten behandlungsbedingten Toxizität, über die bei erwachsenen Patienten mit Basalzellkarzinom berichtet wurde. Die Sonidegib-bezogene Toxizität, über die bei pädiatrischen Patienten berichtet wurde, entsprach den Ergebnissen, die bei Erwachsenen berichtet wurden, mit Ausnahme einer reduzierten Inzidenz von Muskeltoxizität (z.B. CK-Erhöhungen, bei 16.7% der pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 50% der Erwachsenen in der Studie X2104) und der Beobachtung eines postnatalen Entwicklungseffekts, insbesondere bei längerer Exposition (berichtet als Fälle von Epiphysenplatte mit Phalanxstörung, subchondraler Kondensation des Bereichs der Wachstumsplatte im Knie, physischer distaler Femurstörung, Chondropathie und abgebrochenem Zahn).
Odomzo (Sonidegib) sollte bei diesen pädiatrischen Patienten nicht verwendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen ist.
Unerwünschte muskuläre Ereignisse einschliesslich CK-Erhöhung
Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs.
In einer gepoolten Sicherheitsanalyse von 12 klinischen Studien mit 571 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebserkrankungen, die mit Odomzo in Dosen von 100 mg bis 3000 mg behandelt wurden, trat bei einem Patienten (0.2%), der mit Odomzo 800 mg behandelt wurde, eine Rhabdomyolyse auf (definiert als Serum-CK-Zunahme von mehr als dem Zehnfachen des Ausgangswertes bei gleichzeitigem 1.5-fachen oder größeren Anstieg des Serumkreatinins über den Baseline-Wert).
In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten «muskulären» Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut von Grad 3/4 wurde bei 8% der Patienten, die 200 mg Odomzo einnahmen, berichtet. Die Mehrheit der Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher hatten vor der CK-Erhöhung Muskelsymptome entwickelt. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg der CK-Laborwerte auf Grad 2 oder einen höheren Schweregrad 12.9 Wochen (Bereich 2 bis 39 Wochen) nach Einleitung der Therapie mit Odomzo und die mediane Zeit bis zum Abklingen (auf Normalwerte oder Grad 1) 12 Tage (95%-Konfidenzintervall 8 bis 14 Tage).
Unter 200 mg Odomzo erlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
In der Phase-II-Pivotstudie wurden nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung bei allen Patienten (mit Ausnahme der früher ausgeschiedenen) keine gemeldeten Fälle einer Rhabdomyolyse bestätigt (definiert als CK-Spiegel über dem 10-Fachen des Wertes vor der Behandlung bzw. des Baseline-Wertes oder >10 x ULN, wenn kein Baseline-Wert verfügbar war, plus einem 1.5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem Wert vor der Behandlung bzw. dem Baseline-Wert). Jedoch wurde ein Fall bestätigt, der im Rahmen einer nichtpivotalen Studie bei einem mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten gemeldet worden war.
Amenorrhö
In der Phase-II-Pivotstudie entwickelten 2 von 14 (14.3%) durch Tubenligatur sterilisierte Frauen im gebärfähigen Alter unter der Behandlung mit Odomzo (einmal täglich 200 mg) eine Amenorrhö.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch

Überdosierung

In Dosiseskalationsstudien wurde Odomzo in Dosen von bis zu 3000 mg einmal täglich oral verabreicht.
Behandlung
In allen Fällen einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XJ02
Wirkungsmechanismus
Sonidegib ist ein potenter, selektiver und oral bioverfügbarer Smoothened-Antagonist (Smo-Antagonist). Smo ist ein G-Protein-gekoppeltes rezeptorähnliches Molekül, welches den Hedgehog-Signalübertragungsweg (Hh-Signalübertragungsweg) positiv reguliert. Die Aktivierung von Smo über den Hh-Signalweg führt zur Aktivierung und nuklearen Lokalisation der Glioma-Associated Oncogene-Transkriptionsfaktoren (GLI-Transkriptionsfaktoren) und ist mit der Pathogenese verschiedener Krebsarten einschliesslich des Basalzellkarzinoms (BCC) verknüpft. Sonidegib bindet mit hoher Affinität an Smo. Dies führt zu einer Hemmung der GLI-vermittelten Aktivierung des Targetgens und dadurch zu einer Hemmung der Hh-Signaltransduktion.
Pharmakodynamik
Die Analyse der Sonidegib-Plasmakonzentrationen in Verbindung mit dem QTc-Intervall zeigte, dass die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls der QTc-Zunahme zum Zeitpunkt der Cmax im Steady State unter Gabe von 800 mg täglich, wodurch die 2.3-fache Plasmaexposition bewirkt wird verglichen mit der Exposition durch die empfohlene Dosis von 200 mg täglich, unterhalb von 5 msec lag. Daher wird nicht erwartet, dass therapeutische Dosen von Odomzo klinisch signifikante QTc-Verlängerungen verursachen. Zudem gingen Sonidegib-Plasmakonzentrationen, die über den mit den therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen, nicht mit lebensbedrohlichen Arrhythmien oder Torsades de Pointes einher.
Das Tumoransprechen war im Dosisbereich zwischen 200 mg und 800 mg unabhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration von Sonidegib.
Klinische Wirksamkeit
Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit zwei Dosisstärken (200 mg oder 800 mg) von Odomzo wurde bei 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locally advanced) Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36) durchgeführt. Bei 16 dieser 230 Patienten war ein Gorlin-Syndrom diagnostiziert worden (15 laBCC und 1 mBCC). Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit laBCC oder mBCC, die für eine Radiotherapie, eine chirurgische Behandlung oder lokale Therapien nicht in Frage kamen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die objektive Ansprechrate gemäss den modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) bei den Patienten mit laBCC, ermittelt durch zentrale Begutachtung. Die sekundären Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Tumoransprechen sowie das progressionsfreie Überleben gemäss mRECIST, ermittelt durch zentrale Begutachtung.
Bezüglich der Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten mit mBCC war die Studie nicht aussagekräftig. Die 800 mg Dosis wird aufgrund eines schlechteren Sicherheitsprofils bei nicht wesentlich unterschiedlicher Wirksamkeit nicht empfohlen.
Bei Patienten mit laBCC beurteilte ein unabhängiges Begutachtungskomitee (IRC) das Gesamtansprechen auf Basis von zentral beurteilten MRT-Aufnahmen, digitalen klinischen Fotografien und der Histopathologie gemäss mRECIST. Um das komplette Ansprechen zu bestätigen oder wenn eine Beurteilung des Ansprechens durch das Vorhandensein einer Ulzeration, Zyste und/oder Narbenbildung/Fibrose beeinträchtigt wurde, wurden mehrere Stanzbiopsien der Läsionen des laBCC entnommen. Das MRT-Tumoransprechen wurde gemäss RECIST 1.1 beurteilt. Das Ansprechen gemäss den digitalen klinischen Fotografien wurde nach adaptierten Kriterien der World Health Organization (WHO) beurteilt [partielles Ansprechen: ≥50% Abnahme der Summe des Produktes der perpendikulären Durchmesser (SPD) einer Läsion; komplettes Ansprechen: Verschwinden aller Läsionen; progressive Erkrankung: ≥25% Zunahme der SPD einer Läsion]. Die Kriterien für ein komplettes Ansprechen waren streng gemäss mRECIST. Eine negative Biopsie alleine war nicht ausreichend, alle für die Beurteilung verwendeten Modalitäten mussten die Abwesenheit vom Tumor demonstrieren.
Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 49 (74%), mBCC 12 (92 %)) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 48 (73%), mBCC 11 (85 %)), Radiotherapie (laBCC: 12 (18%), mBCC 7 (54%)) und antineoplastische Therapien (laBCC: 4 (6%), mBCC 3 (23%)).
Die wichtigsten wirksamkeitsbezogenen Ergebnisse gemäss der zentralen Beurteilung und der Beurteilung durch den örtlichen Prüfarzt sind:
Die mediane Dauer des Ansprechens für Patienten mit laBCC betrug 26.1 Monate (95% CI: nicht abschätzbar [NA]) für Sonidegib 200 mg mit 32.4% zensierten Respondern.
Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) für Sonidegib 200 mg (central review) betrug 22.1 Monate (95% CI: NA) für Patienten mit laBCC und 13.1 Monate für Patienten mit mBCC (95% CI: 5.6, 33.1).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2.8- bzw. 3.5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1.8- bzw. 1.6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mässig fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme einer mässig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendung von Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sonidegib wurde nicht untersucht. Basierend auf einer ADME-Studie war die orale Absorption von 800 mg Sonidegib niedrig und schätzungsweise bei 6-7% im nüchternen Zustand. Gemäss der nichtlinearen Dosis-Exposition-Beziehung ist die orale Absorption von 200 mg Sonidegib voraussichtlich höher, aber es ist unwahrscheinlich dass es 14% übersteigt.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse von 351 Patienten, die orale Dosen von Odomzo im Dosisbereich von 100 mg bis 3000 mg erhielten, ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) im Steady-State von 9170 l. Die Steady-State-Konzentration von Sonidegib in der Haut war gegenüber der Plasmakonzentration um das 6-Fache höher.
Sonidegib wurde in vitro in hohem Mass an humane Plasmaproteine (humanes Serumalbumin und saures Alpha-1-Glycoprotein) gebunden (>97%); das Ausmass der Bindung war im Bereich 1 ng/ml bis 2500 ng/ml nicht konzentrationsabhängig.
Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2). Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von apikalen Effluxtransportern, Pgp oder MRP2, der hepatisch exprimierten Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.
Metabolismus
Sonidegib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Die zirkulierende Radioaktivität beruhte zu 36% auf unverändertem Sonidegib; der im Plasma identifizierte zirkulierende Hauptmetabolit (45% der Exposition durch die Muttersubstanz) ist das pharmakologisch inaktive Hydrolyseprodukt von Sonidegib. Alle Metaboliten gelten als 4 bis 90 Mal weniger potent als Sonidegib.
Elimination
Sonidegib und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die hepatische Route eliminiert; 93.4% der verabreichten Dosis wird in den Fäzes und 1.95% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Sonidegib repräsentierte in den Fäzes 88.7% der verabreichten Dosis und war im Urin nicht nachweisbar. Die im populationspharmakokinetischen Modelling geschätzte Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sonidegib betrug etwa 28 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%, 22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition von Sonidegib wurden nicht untersucht. Da Sonidegib nicht über die Nieren ausgeschieden wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung der systemischen Exposition erwartet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >27 ml/min) auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Kreatinin-Clearance keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Sonidegib haben.
Genetische Polymorphismen
Gegenüber den Werten bei gesunden Probanden westlicher Abstammung waren bei gesunden japanischen Probanden die Cmax-Werte von Sonidegib nach Gabe einer Einzeldosis von 200 mg um das 1.56-Fache und die AUCinf-Werte um das 1.68-Fache erhöht.

Präklinische Daten

Sonidegib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität an Ratten und Hunden untersucht.
Sicherheitspharmakologie
Präklinische pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit ergaben keine Hinweise auf eine Zunahme von QTc-Verlängerungen oder einen Anstieg der kardiovaskulären Toxizität unter Plasmakonzentrationen vom bis zu 25-Fachen derjenigen Konzentrationen, die bei Patienten unter 200 mg täglich im Steady-State vorausgesagt werden. Weitere sicherheitspharmakologische Studien deuten darauf hin, dass eine Interaktion von Sonidegib mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist.
Langzeittoxizität
Die Sicherheit von Sonidegib wurde auf Basis eines Dosierungsschemas mit täglicher oraler Gabe während bis zu 6 Monaten bei Ratten und Hunden untersucht. Die Mehrzahl der in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden beobachteten unerwünschten Wirkungen von Sonidegib können auf die pharmakologische Wirkung auf Signalwege in der Entwicklung zurückgeführt werden. Die Wirkungen waren bei Ratten und Hunden vergleichbar. Die bedeutendsten Wirkungen betrafen die wachsenden Knochen und bestanden in einer Verdünnung oder dem Verschluss von Wachstumsfugen des Sternums und der Femora sowie einer Abnahme von proliferierenden Chondrozyten in den Kostochondralgelenken der Rippen. Ausserdem wurden Auswirkungen auf die wachsenden Zähne bei Ratten beobachtet, einschliesslich Dentindysplasie an den Schneidezähnen und Verlust von Schneidezähnen. Das Auftreten solcher Wirkungen auf Knochen oder Zähne ist bei erwachsenen Krebspatienten aufgrund des fortgeschrittenen Entwicklungsstadiums der Zähne und des Skeletts nicht zu erwarten.
Weitere arzneimittelbedingte Wirkungen, die wahrscheinlich mit der Pharmakologie von Sonidegib in Zusammenhang stehen, umfassten Wirkungen auf den männlichen und den weiblichen Reproduktionstrakt wie verzögerte oder ausbleibende Reife sowie Atrophie der Hoden, Samenblasen, Prostata, Ovarien und des Uterus. Atrophie der Haarfollikel und Verdünnung der Haare stellen ebenfalls pharmakologische Wirkungen von Sonidegib dar. Die gastrointestinale Toxizität mit Abnahme des Körpergewichts war bei Ratten und Hunden dosislimitierend. Bei Ratten traten Blähung von Magen und Duodenum, Blutungen in der Magenwand, Schleimhautverlust mit Entzündungen sowie Ulzerationen der nicht-glandulären Mukosa auf. Bei Hunden wurden auch Erbrechen und Diarrhö mit Einzelzellnekrosen des Darmepithels und Verdünnung des Epithels mit Erosionen beobachtet.
Ein weiteres, bei Ratten beobachtetes Zielorgan war die Niere mit akuter Tubulusnekrose und Mineralisierung des Tubulusepithels. Eine lymphoide Depletion des Thymus und der Milz sowie Lymphozytolyse/Lymphophagozytose in Lymphknoten und Darm-assoziiertem lymphatischem Gewebe traten bei Ratten und Hunden ebenfalls auf.
In einer Studie an jugendlichen Ratten wurden ähnliche Wirkungen auf Knochen, Zähne, Reproduktionstrakt, Gastrointestinaltrakt und lymphatisches Gewebe wie bei erwachsenen Ratten beobachtet. Ausserdem wurde eine minimale bis geringgradige Degeneration von Nervenfasern im Ischiasnerv und seltener im thorakalen Rückenmark, nicht jedoch im zervikalen oder lumbalen Rückenmark oder im Optikusnerv festgestellt. Diese Wirkungen werden als Folge der Kompression von Rückenmark und Nerven erachtet, welche durch den durch Sonidegib induzierten Stillstand des Knochenwachstums verursacht wird. In Toxizitätsstudien an reiferen Ratten oder Hunden wurden keine Wirkungen auf die Nerven beobachtet.
Mutagnetät und Phototoxizität
Sonidegib erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Studien nicht als genotoxisch und zeigte kein Risiko für Phototoxizität.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Sonidegib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Sonidegib hat sich in Dosen von ≥5 mg/kg/Tag bei Kaninchen als foetotoxisch sowie teratogen erwiesen, was sich in Aborten und/oder vollständiger Resorption von Foeten bzw. in schweren Fehlbildungen zeigte. Die teratogenen Wirkungen umfassten Fehlbildungen der Wirbel, distalen Gliedmassen und Zehen, schwere kraniofaziale Fehlbildungen und andere schwere Mittelliniendefekte. Foetotoxizität wurde bei Kaninchen unter niedrigen maternalen Dosen (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet, bei welchen die maternale Exposition unterhalb der Nachweisgrenze lag.
In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Sonidegib in Dosen ≥20 mg/kg einen vollständigen Ausfall der Fertilität zur Folge, obwohl der östrische Zyklus im normalen Bereich verlief und das präkoitale Intervall mit dem bei parallelen Kontrolltieren vergleichbar war. Unter 2 mg/kg/Tag kam es ausserdem zu einer Reduktion der Anzahl trächtiger Weibchen und zu einer Abnahme der Anzahl lebensfähiger Foeten. Der No Observed Effect Level (NOEL) bezüglich der weiblichen Fertilität betrug 0.2 mg/kg. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten wirkte sich die (hohe) Dosis von 20 mg/kg/Tag nicht auf die Fähigkeit zur Befruchtung unbehandelter weiblicher Tiere aus. Daher wird die Dosis von 20 mg/kg/Tag als NOEL bezüglich Fertilität und Reproduktion der männlichen Ratte betrachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung
Nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgen. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Zulassungsnummer

65065 (Swissmedic)

Packungen

Hartkapseln zu 200 mg: Blisterpackung 10 oder 30. [A]

Zulassungsinhaberin

SUN Pharma Schweiz AG, 8832 Wollerau

Stand der Information

Oktober 2020