Zusammensetzung

Wirkstoff: Daclizumab beta.
Daclizumab beta ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugetier-Zelllinie (NS0) hergestellter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper. Daclizumab beta bindet spezifisch an die Alpha-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors (IL-2Rα, CD25).
Hilfsstoffe: Wasserfreies Natriumsuccinat, Succinylsäure, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Fertigspritze)
Zinbryta: Jede Fertigspritze enthält 150 mg Daclizumab beta pro 1.0 ml.
Injektionslösung (Fertigpen)
Zinbryta Pen: Jeder Fertigpen enthält 150 mg Daclizumab beta pro 1.0 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zinbryta wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (MS) angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Zinbryta muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
Dosierung:
Die empfohlene Dosis Zinbryta beträgt 150 mg als subkutane Injektion einmal im Monat.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinbryta bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Zinbryta ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.
Ältere Patienten
In klinischen Studien mit Daclizumab beta gab es nur eine begrenzte Anzahl von Patienten über 55 Jahre. Es konnte nicht ermittelt werden, ob diese Patienten anders als jüngere Patienten auf den Wirkstoff ansprechen.
Nierenfunktionsstörungen
Zinbryta wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht. Da die Ausscheidung über die Niere keinen Haupteliminationsweg darstellt, werden Dosisanpassungen nicht als notwendig erachtet (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik in besonderen Patientengruppen»).
Leberfunktionsstörungen
Zinbryta wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Da Zinbryta keinem Lebermetabolismus unterliegt, werden Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten oder moderaten Leberfunktionsstörungen nicht als notwendig erachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik/Kinetik» in besonderen Patientengruppen). Von einem Therapiebeginn wird bei Patienten mit Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werten von mehr als dem 2-fachen der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zinbryta ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden (Child Pugh-Stadium C) geeignet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verabreichungsweise
Zinbryta wird subkutan (s.c.) verabreicht.
Die Patienten sollten zur richtigen Injektionstechnik bei der selbständigen s.c.-Verabreichung der Fertigspritze/des Fertigpens durch medizinisches Fachpersonal angeleitet werden. Die üblichen Stellen für die s.c.-Injektion sind Oberschenkel, Bauch und Rückseite des Oberarms.
Zinbryta ist bereits mit einer Injektionsnadel ausgestattet. Fertigpens und Fertigspritzen enthalten eine Einmal-Dosis und sind nach der Anwendung zu entsorgen.
Wurde eine Dosis vergessen und wird dies innerhalb weniger als 2 Wochen seit der geplanten Einnahme bemerkt, soll der Patient diese unverzüglich nachholen und den ursprünglichen monatlichen Dosisplan weiterhin einhalten. Liegt die vergessene Injektion mehr als 2 Wochen zurück, so soll der Patient mit dem normalen monatlichen Anwendungsplan weiterfahren. Zur Kompensation einer vergessenen Dosis darf nur eine Dosis verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Vorsichtsmassnahmen vor der Anwendung von Zinbryta/Zinbryta Pen
Nach Entnahme aus dem Kühlschrank soll Zinbryta vor der Injektion Raumtemperatur (15-25 °C) haben (ca. 30 Minuten). Zur Erwärmung von Zinbryta dürfen keine externen Wärmequellen, wie etwa heisses Wasser, verwendet werden.
Zinbryta Fertigpen/Fertigspritze sollte nicht angewendet werden, falls:
·der Pen/die Spritze Risse oder Schäden aufweist,
·die Lösung trüb ist oder schwimmende Partikel enthält,
·die Lösung eine andere Farbe als farblos oder leicht gelblich hat,
·der Pen fallen gelassen wurde oder erkennbare Schäden aufweist.

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit (z.B. Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen) gegen Daclizumab beta oder einen der verwendeten Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Schwere aktive Infektionen (einschliesslich Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen) sowie Patienten mit einem erhöhten Risiko hierfür, (z.B. anhaltend immungeschwächte Patienten).
Aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberschädigungen
Bei der Anwendung von Zinbryta sind erhöhte Serum-Transaminasen und schwere Leberschädigung aufgetreten.
Schwerwiegende Ereignisse, einschliesslich Autoimmun-Hepatitis, Hepatitis und Ikterus, wurden bei 1% der Patienten beobachtet. In einer klinischen Studie kam es nach Wiederaufnahme der Behandlung mit 300 mg Zinbryta nach einem geplanten 6-monatigen Behandlungsunterbruch zu einem Fall von letal verlaufender Autoimmun-Hepatitis.
Hepatitis B und C
Es liegen nur begrenzt Daten zu mit Zinbryta assoziierten Reaktivierungen von Hepatitis-B-(HBV-) oder Hepatitis-C-(HCV-) Virusinfektionen vor, da Patienten mit positiver Hepatitis B oder C Serologie von klinischen Studien ausgeschlossen waren. Vor Beginn einer Behandlung mit Zinbryta ist ein Screening für eine HBV- und HCV-Infektion vorzunehmen. Bei Verordnung von Zinbryta an Patienten, die als Träger von HBV und/oder HCV identifiziert wurden, ist Vorsicht geboten, da diese Patienten als Folge ihres Trägerstatus ein erhöhtes Risiko für eine irreversible Leberschädigung haben können. Daher sollte vor Behandlungsbeginn Kontakt mit einem Spezialisten (Infektiologen, Hepatologen) aufgenommen werden, um das Procedere wie z.B. antivirale Behandlung weiter abzustimmen (siehe «Kontraindikationen»).
Serum-Transaminasen
In klinischen Studien traten während der Zinbryta-Behandlung und bis zu 4 Monate nach der letzten Zinbryta Dosis Erhöhungen der Serum-Transaminasen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Anstieg war bei den meisten Patienten asymptomatisch und bildete sich spontan zurück. Bei Zinbryta-behandelten Patienten wurde ein gehäuftes Auftreten von erhöhten ALT- oder AST-Werten >5× der oberen Normgrenze (ULN) gegenüber Placebo (4% gegenüber <1%) oder Interferon beta-1a i.m. (6% gegenüber 3%) beobachtet. Arzneimittelbedingte Leberstörungen führten bei 5% der Zinbryta-behandelten Patienten und bei 4% der Interferon beta-1a i.m.-behandelten Patienten zu Behandlungsabbruch.
Monitoring und erforderliche Massnahmen:
Vor Beginn der Zinbryta-Behandlung sollten Serum-Transaminasen- (ALT und AST) und Bilirubinspiegel gemessen sowie ein Screening auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Patienten mit einem hohen Risiko für eine Tuberkulose sollten vor Behandlungsbeginn auf eine vorliegende Tuberkulose-Infektion getestet werden. Im Fall eines positiven Nachweises ist die Tuberkulose gemäss gültigem Standard zu behandeln (siehe «Kontraindikationen»).
Die Serum-Transaminasen sollten während der Behandlung und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Zinbryta-Dosis monatlich überwacht werden (siehe Tabelle 1: Zusammenfassung der erforderlichen Massnahmen infolge der Ergebnisse des Leberfunktionstests).
Patienten mit ALT oder AST ≥2× ULN vor der Behandlung wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen. Behandlungsbeginn bei Patienten mit ALT oder AST ≥2× ULN wird nicht empfohlen.
Tabelle 1: Zusammenfassung der erforderlichen Massnahmen infolge der Ergebnisse des Leberfunktionstests

* Eine Wiederaufnahme der Therapie kann erwogen werden, wenn andere Krankheitsursachen gefunden werden, die Werte sich normalisiert haben und der Nutzen einer Wiederaufnahme der Therapie die Risiken für den Patienten überwiegt.
Patienten mit bestehenden milden oder mittleren Leberschädigungen sollten während der Zinbryta-Behandlung auf Zeichen und Symptome von Leberschädigungen überwacht werden. Die Zinbryta-Behandlung von Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden wird nicht empfohlen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von anderen hepatotoxischen Arzneimitteln oder Produkten ist Vorsicht geboten. Die Patienten sind auf Zeichen und Symptome von Leberschädigungen zu überwachen.
Wenn ein Patient klinische Zeichen oder Symptome entwickelt, welche auf Leberschädigungen hinweisen (z.B. unerklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Ikterus und/oder dunkler Urin), sollten umgehend Serum-Transaminasen gemessen werden und die Behandlung, je nach Umständen, unterbrochen oder abgebrochen werden.
Bei Patienten, bei denen die Erhöhung der Serum-Transaminasen längerfristig anhält, sollten andere mögliche Ursachen, wie z.B. Infektionen, in Betracht gezogen werden, und es kann eine Weiterleitung an einen Spezialisten notwendig sein. In klinischen Studien wurde Autoimmun-Hepatitis (ohne Autoantikörper) beobachtet. Eine Behandlung mit systemischen Corticosteroiden kann angebracht sein.
Der folgende Abschnitt «Schulungsleitfaden» enthält Angaben zum Ärzteleitfaden und zum Patientenpass, die begleitend zur Anwendung mit diesem Arzneimittel empfohlen werden.
Schulungsleitfaden
Alle Ärzte, die Zinbryta verordnen, müssen sicherstellen, dass sie mit dem Ärzteleitfaden für dieses Arzneimittel vertraut sind.
Die Ärzte sollen das Risiko einer Leberschädigung mit den Patienten besprechen und ihnen einen Patientenpass aushändigen. Dieser informiert die Patienten über das Risiko einer schweren Leberschädigung und die möglichen Symptome, damit sie sich der Situationen bewusst sind, in denen sie umgehend mit einem Arzt Kontakt aufnehmen sollten. Ausserdem erläutert der Patientenpass die Notwendigkeit der Überwachung der Leberwerte und unterrichtet den Patienten über die Wichtigkeit der Einhaltung ihrer regelmässigen monatlichen Blutuntersuchungen.
Hautreaktionen
Bei der Anwendung von Zinbryta sind Hautreaktionen aufgetreten, welche jederzeit während der Behandlung auftreten können. In klinischen Studien führte Zinbryta gegenüber Placebo und Interferon beta-1a i.m. zu vermehrtem Auftreten von Hautreaktionen (18% gegenüber 13% bei Placebo, 37% gegenüber 19% bei Interferon beta-1a i.m.) und schwerwiegenden Hautreaktionen wie z.B. schuppender Ausschlag oder Dermatitis, toxische Hauteruption (<1% gegenüber 0% bei Placebo, 2% gegenüber <1% bei Interferon beta-1a i.m).
Die häufigsten Hautreaktionen waren Ausschlag, Dermatitis und Ekzem. Die Hautreaktionen waren beim Grossteil der Patienten mild oder mittelschwer. Die Hautreaktionen konnten im Allgemeinen mit Standardtherapie, einschliesslich topischer oder systemischer Steroide, erfolgreich behandelt werden. In einigen Fällen kann der Abbruch der Zinbryta-Behandlung angebracht sein. Hautreaktionen führten in 4% der Zinbryta-Patienten zu Behandlungsabbruch.
Falls ein Patient einen diffusen oder stark entzündlichen Hautausschlag entwickelt, sollte der Abbruch der Zinbryta-Behandlung und eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Depressionen
In klinischen Studien führte Zinbryta zu erhöhtem Auftreten von Depressionen (5% gegenüber 1% bei Placebo, 8% gegenüber 6% bei Interferon beta-1a i.m. Die Inzidenz von schweren Depressionen lag bei Zinbryta bei <1%.
Zinbryta sollte bei Patienten mit früheren oder gegenwärtigen depressiven Störungen mit Vorsicht angewendet werden. Mit Zinbryta behandelte Patienten sollten angewiesen werden, jegliche Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Depression und/oder suizidalen Gedanken sofort dem verschreibenden Arzt zu melden.
Sollte der Patient eine schwere Depression und/oder suizidale Gedanken entwickeln, sollte das Absetzen von Zinbryta in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Infektionen
Tuberkulose
Bei mit Zinbryta behandelten Patienten wurden Tuberkuloseinfektionen berichtet.
Bei Patienten, die Tuberkulose gehabt haben oder die in endemischen Gebieten der Krankheit leben, sollte vor Behandlungsbeginn ein Screening auf aktive Tuberkulose durchgeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
In klinischen Studien führte Zinbryta im Vergleich zu Placebo und Interferon beta-1a i.m. zu erhöhtem Auftreten von Infektionen (50% gegenüber 44% bei Placebo, 65% gegenüber 57% bei Interferon beta-1a i.m.) und schwerwiegenden Infektionen wie z.B. Pneumonie und Bronchitis (3% gegenüber 0% bei Placebo, 4% gegenüber 2% bei Interferon beta-1a i.m.).
Bei den häufigsten Infektionsarten handelte es sich um Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die mediane Dauer in den Behandlungsgruppen war vergleichbar.
Die Rate an Infektionen und schwerwiegenden Infektionen nahmen mit der Zeit nicht zu. Der Grossteil der Patienten mit Infektionen führte die Zinbryta-Behandlung fort.
Beim Auftreten von schwerwiegenden Infektionen sollte ein Therapieunterbruch von Zinbryta in Betracht gezogen werden, bis die Infektion verschwunden ist. Infektionen führten in <1% zum Behandlungsabbruch mit Zinbryta.
Bei Patienten mit aktiven schweren Infektionen einschliesslich Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen darf Zinbryta nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Zinbryta wurde bei Patienten mit Immundefizienz-Syndrom nicht untersucht.
Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)
Eine AIHA wurde bei <1% der in klinischen Studien mit Zinbryta behandelten Patienten beobachtet.
Die AIHA bildete sich unter Standardbehandlung nach Absetzen von Zinbryta zurück.
Entwickelt ein Patient Anzeichen oder Symptome einer AIHA (z.B. Blässe, Müdigkeit, dunkler Urin, Ikterus, Kurzatmigkeit), so sind die Überweisung an einen Spezialisten und das Absetzen von Zinbryta zu erwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bei Patienten, welche in klinischen Studien mit Zinbryta behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Auftreten von schwerwiegender Colitis (<1%) gemeldet.
Die Colitis verbesserte sich nach Absetzen von Zinbryta und mit entsprechender Standardbehandlung.
Bei Patienten, welche Colitis-Symptome (z.B. Bauchschmerzen, Fieber, langanhaltender Durchfall) entwickeln, sollte eine Überweisung an einen Spezialisten in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Lymphopenie
Die in klinischen Studien mit Zinbryta beobachtete Lymphopenie war meist mild bis moderat (≥500/mm3). Eine anhaltende schwere Lymphopenie (<500/mm3), die unter immunmodulierenden Behandlungen mit dem Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) in Zusammenhang gebracht wurde, wurde in klinischen Studien mit Zinbryta nicht beobachtet. Als Vorsichtsmassnahme wird die Kontrolle des grossen Blutbilds alle drei Monate empfohlen.

Interaktionen

Es wird nicht davon ausgegangen, dass Daclizumab beta von Leberenzymen abgebaut wird. Zinbryta 150 mg s.c. alle 4 Wochen während 12 Wochen verursachte bei MS-Patienten keine Beeinträchtigung der systemischen Verfügbarkeit von gleichzeitig verabreichtem oralem Midazolam (CYP3A-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat) und Koffein (CYP1A2-Substrat). Für Arzneimittel, welche Substrate dieser CYP-Enzyme sind, müssen daher keine Dosisanpassungen vorgenommen werden, wenn sie gleichzeitig mit Zinbryta verabreicht werden.
Immunisierungen
In einer klinischen Studie entwickelten Patienten (n=90) unter Langzeitbehandlung mit Zinbryta eine angemessene Immunantwort auf einen inaktiven trivalenten Impfstoff gegen saisonale Grippe. Das Ausmass der Immunantwort auf den saisonalen Grippeimpfstoff und der Anteil Patienten mit Serokonversion und Seroprotektion lagen innerhalb der in Populationen von gesunden Freiwilligen festgelegten Normen. Zinbryta-Patienten können mit Totimpfstoffen geimpft werden.
Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während der Zinbryta-Behandlung wurde nicht untersucht. Impfungen mit Lebendimpfstoffen wird während und bis 4 Monate nach der Behandlung nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebährfahigen Alter
Der Nutzen der Zinbryta-Behandlung gegenüber dem potentiellen Risiko sollte mit Frauen im gebärfähigen Alter besprochen werden.
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Zinbryta während der Schwangerschaft sind nur begrenzt Daten vorhanden. Es wurden keine formellen Studien durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Zinbryta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Daclizumab beta wurde in der Muttermilch von laktierenden Cynomolgus-Affen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Zinbryta in die Muttermilch übergeht.
Obwohl menschliches IgG in die Muttermilch übergeht, so spricht publizierte Literatur dagegen, dass Antikörper aus der Muttermilch in erheblichem Masse in den Kreislauf des Föten bzw. des Neugeborenen übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden.
Falls eine Frau während der Zinbryta-Behandlung stillen möchte, sollte der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Zinbryta auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten für Zinbryta gemeldeten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und ≥2% höhere Inzidenz als Vergleichsgruppe) waren gegenüber Placebo: Hautausschlag, Anstieg der Alanin-Aminotransaminasen (ALT) und Depression und gegenüber Interferon beta-1a i.m.: Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Schmerzen im Mund-Rachenbereich, Hautausschlag und Lymphadenopathie.
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse, welche zum Abbruch der Zinbryta-Behandlung führten, betrafen die Leber einschliesslich erhöhter Serum-Transaminasen (5%) und die Haut (4%).
Klinische Studien
In klinischen Studien wurden 2'133 Patienten mit Zinbryta behandelt. In der Placebo-kontrollierten Studie, der Studie mit aktiver Kontrolle sowie weiteren Studien wurden zur Auswertung der Sicherheit 1'785 Patienten für Perioden von bis zu 6 Jahren behandelt. Davon waren 1'215 Patienten länger als 2 Jahre und 573 länger als 3 Jahre in Behandlung.
In der Placebo-kontrollierten Studie (SELECT) erhielten 417 Patienten Zinbryta (150 mg n=208, 300 mg n=209, alle 4 Wochen). Sie wurden bis zu einem Jahr behandelt. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen für diese Studie basieren auf Sicherheitsinformationen von 208 Patienten mit 150 mg Zinbryta und 204 Patienten unter Placebo.
In der Studie mit aktiver Kontrolle (DECIDE) erhielten 919 Patienten Zinbryta (150 mg alle 4 Wochen) und 922 Patienten erhielten Interferon beta-1a i.m (30 mcg/Woche) für eine Mindestdauer von 2 und bis zu 3 Jahren.
Unerwünschte Wirkungen für Zinbryta wurden definiert als die unerwünschten Ereignisse, welche in den klinischen Studien bei Zinbryta-behandelten Patienten mit ≥1% höherer Inzidenz auftraten als bei Placebo und Interferon beta-1a i.m. Zusätzlich in die Untersuchung unerwünschter Wirkungen miteingeschlossen wurden potentiell relevante unerwünschte Ereignisse mit einem Auftreten von <1%, wenn ein kausaler Zusammenhang möglich und sinnvoll erschien.
Die unerwünschten Wirkungen sind als MedDRA «Preferred Terms» nach MedDRA-Systemorganklasse geordnet und nach Häufigkeit und Inzidenz aufgeführt.
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis# (25%), Infektion der oberen Atemwege# (16%).
Häufig: Influenza#, Bronchitis#, Pharyngitis*, orale Herpes#, Rhinitis*, Tonsillitis#, virale Atemwegsinfektionen*, virale Infektionen#, Atemwegsinfektionen#, Follikulitis#, Lungenentzündung, Laryngitis#, Furunkel*.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Lymphadenopathie#, Anämie*, Lymphadenitis#.
Gelegentlich: Autoimmunhämolytische Anämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression*, depressive Verstimmung*.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel#.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose*.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis*.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Gleichgewichtsstörung#.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hämatom*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Schmerzen im Mund-Rachenraum#.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall, Erbrechen*, aphthoide Stomatitis#, Verstopfung*.
Selten: Colitis*.
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag*#, Ekzem#, Akne#, seborrhoische Dermatitis#, Erythem#, Pruritus#, Psoriasis#, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis#, Dermatitis#, makulös-papulöser Ausschlag#, Hauttrockenheit#, Hautabschuppungen.
Gelegentlich: Schuppender Ausschlag, toxische Hauteruption, nummuläres Ekzem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen#, Gelenkschmerzen#, muskuloskelettale Schmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie*, peripheres Ödem#.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhung der ALT*, abnormaler Leberfunktionstest#, Erhöhung der AST*, Erhöhung der Leberenzyme*, verminderte Lymphozytenzahl.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Sturz*.
* Beobachtet mit ≥1% höherer Inzidenz als Placebo.
# Beobachtet mit ≥1% höherer Inzidenz als Interferon beta-1a i.m.
Lymphadenopathie
In klinischen Studien führte Zinbryta zu erhöhtem Auftreten von Lymphadenopathie. Sie konnte während der ganzen Behandlungszeit auftreten. Behandlungsabbruch aufgrund von Lymphadenopathie lag bei <1% bei Zinbryta-behandelten Patienten. Der Grossteil der Patienten mit Lymphadenopathie setzte die Behandlung mit Zinbryta fort und die meisten Fälle waren innerhalb von 3 Monaten behoben.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit, dass Patienten Antikörper gegen Daclizumab beta entwickeln. In der DECIDE-Studie wurden die Patienten auf Antiköper gegen Daclizumab beta (Anti-drug antibodies, ADA) getestet, erstmals nach 4 Wochen und danach ungefähr alle 3 Monate.
Während der Behandlung auftretende ADAs wurden in 19% (175/913) der Studienteilnehmer beobachtet. Die meisten ADA-Antworten, welche während der Behandlung auftraten, waren vorübergehend (12%, 110/913) und der restliche kleinere Teil (7%, 65/913) war persistierend. Während der Behandlung auftretende ADA- Antworten traten hauptsächlich im ersten Behandlungsjahr auf und ihre Häufigkeit nahm mit fortlaufender Zinbryta-Behandlung ab.
Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen Bildung von ADA und klinischem Ansprechen, unerwünschten Ereignissen oder pharmakodynamischem Profil von Daclizumab beta.
Die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst worden sein, einschliesslich Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenentnahme, Anzahl ausgewertete Zeitpunkte, Sensitivität und Spezifität des verwendeten Assays, Co-Medikation und eigentliche Krankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Zinbryta mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Überdosierung

Berichte zur Erfahrung mit Zinbryta-Überdosierung liegen nur beschränkt vor.
Die Sicherheit von Dosen über 300 mg s.c. und 400 mg intravenös (i.v.) wurde nicht untersucht.
Dosen bis zu diesem Niveau zeigten keine Hinweise auf akute Toxizität.
Im Falle einer Zinbryta-Überdosis sollte der Patient ärztliche Hilfe aufsuchen, falls er Zeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC01
Wirkungsmechanismus
Daclizumab beta ist ein humanisierter Antikörper, der an CD25 (IL-2Rα) bindet und die IL-2-Bindung an CD25 verhindert. Daclizumab beta moduliert die IL-2-Signalkaskade durch Blockade der CD25-abhängingen, hochaffinen IL-2-Rezeptorsignalkaskade, was zu höherer Verfügbarkeit von IL-2 für die Signalleitung via mittelmässig affine IL-2-Rezeptoren führt.
Die Haupteffekte dieser IL-2 Signal-Modulierung, welche potentiell mit der therapeutischen Wirkung von Daclizumab beta gegen MS zusammenhängen, sind unter anderem:
·Selektiver Antagonismus der Immunantwort aktivierter T-Zellen,
·Expansion der immunoregulatorischen CD56bright NK Zellen, welche nachweislich aktivierte T-Zellen selektiv reduzieren,
Es wird angenommen, dass diese immunmodulierenden Wirkungen von Daclizumab beta zusammen eine Abnahme der ZNS Pathologie bei MS bewirken und so das Auftreten von Schüben und das Fortschreiten der Behinderung reduzieren.
Pharmakodynamik
In klinischen Studien entsprachen die pharmakodynamischen Wirkungen von 150 mg Zinbryta alle vier Wochen subkutan verabreicht einer Modulation des IL-2-Signalwegs, wie durch die schnelle und anhaltende gezielte Sättigung der CD25-Rezeptoren auf zirkulierenden T-Zellen und einen anhaltenden etwa zweifachen Anstieg der IL-2-Konzentration im Serum nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurden innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis ein Anstieg der CD56bright NK-Zellen und eine Abnahme der regulatorischen T-Zellen (definiert als CD4+CD127lowFoxP3+ T-Zellen) beobachtet. Während der Behandlungsphase mit Zinbryta, nahmen die CD56bright NK-Zellen anhaltend über das fünffache über dem Ausgangswert zu und die regulatorischen T-Zellen ungefähr um 60% ab, wobei eine Rückkehr zu den Ausgangsniveaus ca. 20-24 Wochen nach der letzten Dosis beobachtet wurde.
Während der Zinbryta-Behandlung blieb die durchschnittliche Zellzahl für die immunologischen Haupt-Untergruppen (T-, B- und NK-Zellen) im normalen Bereich. Die Gesamtzahl der Lymphozyten, T- und B-Zellen nahm während des ersten Behandlungsjahres im Durchschnitt ≤10% von der Baseline ab. Die Gesamtzahl der Lymphozyten erreichte ca. 8-12 Wochen nach der letzten Zinbryta-Dosis (150 mg) wieder Baseline-Niveau. Gesamt-Lymphozytenzahlen <0.8× 109 Zellen/l (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) Grad 2; in mindestens einer Messung) traten in der SELECT-Studie/Studie 1 bei 4% der Plabebo-behandelten Patienten und 5% der Zinbryta-behandelten Patienten auf. In der DECIDE Studie/Studie 2 betrug der Wert 9% für die Interferon beta-1a i.m.-Gruppe und 8% für die Zinbryta-Gruppe. Die Gesamtzahl der NK-Zellen nahm aufgrund der Veränderung bei den CD56bright NK-Zellen um ein ungefähr 1.5-faches zu.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinbryta bei schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) wurde in zwei Studien (SELECT und DECIDE) untersucht. Die SELECT-Studie war eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie mit entweder Zinbryta 150 mg (n=208) oder 300 mg (n=209) gegenüber Placebo (n=204) alle 4 Wochen während 52 Wochen. Die DECIDE-Studie war eine doppelblinde, randomisierte Studie mit aktiver Kontrolle in der Parallelgruppe mit Zinbryta 150 mg alle 4 Wochen (n=919) gegenüber Interferon beta-1a 30 mcg i.m. wöchentlich (n=922) während mindestens 2 bis höchstens 3 Jahre (96-144 Wochen). Die Studiendesigns und Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Studiendesign und Baseline-Charakteristika für die Studien SELECT und DECIDE

Resultate der SELECT-Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Behandlung mit Zinbryta 150 mg alle 4 Wochen senkte die jährliche Schubrate (annualised relapse rate, ARR) und das Schubrisiko gegenüber Placebo statistisch signifikant. Des Weiteren zeigten Zinbryta-behandelte Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos für eine nach 24 Wochen bestätigte Behinderungsprogression. Die 300 mg-Dosis erbrachte gegenüber der 150 mg-Dosis keinen zusätzlichen Nutzen.
Tabelle 3: SELECT Studie: Klinische und MRI-Ergebnisse (nach 52 Wochen)

* Relative Reduktion des Schubrisikos
# MRI-Analysen umfassen alle auswertbaren Datensätze für jeden Endpunkt; T1 Gd-aufnehmende: MRI intensive Population
Tabelle 4 und Abbildungen 1-2 zeigen die Ergebnisse der DECIDE-Studie. Zinbryta reduzierte verglichen mit Interferon beta-1a i.m. behandelten Patienten statistisch signifikant die ARR- und das Schubrisiko. Des Weiteren wiesen Zinbryta-behandelte Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos einer nach 24 Wochen bestätigten Behinderungsprogression im Vergleich zu Interferon beta-1a i.m. behandelten Patienten auf. In Woche 96 zeigte Zinbryta eine statistisch signifikante Reduktion der Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2- hyperintenser Läsionen, der Anzahl neuer T1 Gd-aufnehmender Läsionen und der Anzahl neuer hypointenser T1-Läsionen. Des Weiteren verminderte Zinbryta eine klinisch bedeutende Verschlechterung der vom Patienten empfundenen physischen Krankheitsauswirkung der MS (≥7.5 Punkte Verschlechterung ab Baseline bis Woche 96 im MSIS-29-Score) im Vergleich zu Interferon beta-1a (intramuskulär).
Tabelle 4: Klinische und MRI-Ergebnisse der DECIDE Studie (96 bis 144 Wochen)
(Werte beziehen sich auf Ergebnisse nach 96 Wochen, solange nicht anders angegeben.)

* Raten und Risiko-Reduktionen/Endpunkte wurden für die Behandlungsdauer von bis zu 144 Wochen berechnet.
# Relative Reduktion des Schubrisikos.
Δ MRI–Analysen umfassen alle auswertbaren Datensätze für jeden MRI Endpunkt.
Subgruppenanalysen in den SELECT (Studie 1) und DECIDE (Studie 2) Studien zeigten eine konsistente Wirkung von Zinbryta gegenüber Placebo und Interferon beta-1a (intramuskulär) in allen demographisch und durch MS-Eigenschaften definierten Subgruppen. In der Subgruppenanalyse der DECIDE Studie wurde gegenüber Interferon beta-1a (intramuskulär) eine statistisch signifikante Reduktion von ARR und der Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen in allen Subgruppen (Geschlecht, Alter, vorherige krankheitsmodifizierende MS- Therapie und Niveau Ausmass der Krankheitsaktivität) beobachtet. In der DECIDE-Studie wurden zwischen den nach Gewichtsquartilen eingeteilten MS-Patienten-Subgruppen keine bedeutenden Unterschiede bezüglich klinischer Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet.
Abb. 1: DECIDE-Studie (Studie 2): Anteil schubfreier Patienten

Abb. 2: DECIDE-Studie (Studie 2): Prozentanteil Patienten mit nach 24 Wochen bestätigter Behinderungsprogression

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Daclizumab beta war bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Multipler Sklerose (MS) ähnlich.
Absorption
Nach s.c.-Verabreichung erreicht Daclizumab beta die maximale Serumkonzentration (Tmax) im Median nach 5-7 Tagen. Basierend auf einer studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse von s.c.- und i.v.-Dosierungen lag die absolute Bioverfügbarkeit von 150 mg Daclizumab beta s.c. bei 88%.
Distribution
Nach der Verabreichung von Daclizumab beta 150 mg s.c. alle 4 Wochen wurde die Steady-State Serumkonzentration nach der 4. Dosis erreicht. Daclizumab beta erreichte einen 2.5-fach höheren Spiegel verglichen mit einmaliger Gabe. Im Steady State betrugen die durchschnittliche maximale Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 30 mcg/ml, die minimale Serumkonzentration (Cmin) 15 mcg/ml und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve während des Dosisintervalls (AUCtau) 640 Tage*mcg/ml. Die Variabilität zwischen Individuen (CV) lag bei ungefähr 40%.
Basierend auf einer studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse liegt das Verteilvolumen von Daclizumab beta in einem Patienten mit Körpergewicht von 68 kg (ungefährer Median der ausgewerteten Patienten) bei Steady State bei 6.34 l. Dieses kleine Verteilvolumen legt nahe, dass sich Daclizumab beta hauptsächlich in den Gefässen und interstitiellen Räumen verteilt.
Metabolismus
Der genaue metabolische Abbauweg für Daclizumab beta wurde nicht charakterisiert. Da Daclizumab beta ein IgG1 monoklonaler Antikörper ist, wird angenommen, dass es wie endogenes IgG zu Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Daclizumab beta von Leberenzymen abgebaut wird (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Da Daclizumab beta ein IgG1 monoklonaler Antikörper ist, wird angenommen, dass es nicht über die Niere ausgeschieden wird.
Basierend auf der studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse beträgt die Clearance von Daclizumab beta 0.212 l/Tag und die terminale Halbwertszeit ungefähr 21 Tage.
Linearität/Nicht-Linearität
In Übereinstimmung mit Ergebnissen von individuellen Studien zeigte auch die studienübergreifende Populations-Pharmakokinetik-Analyse, dass die Daclizumab beta-Exposition im Dosis-Bereich von 50-100 mg s.c. mehr als proportional zur Dosis ist, und im Dosis-Bereich von 100-300 mg s.c. proportional zur Dosis ist.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Innerhalb der untersuchten Dosierschemata von Daclizumab beta 150 mg und 300 mg s.c. alle 4 Wochen bei MS-Patienten gab es keinen klaren Zusammenhang zwischen Daclizumab beta-Exposition (AUC) und klinischen Wirksamkeits-Endpunkten (ARR, T2-Läsionen und Gd-aufnehmende Läsionen) oder relevanten Sicherheits-Endpunkten (schwerwiegender Infektionsstatus, mittlere oder schwere unerwünschte Hautereignisse und AST/ALT >5× obere Normgrenze).
Kinetik in besonderen Patientengruppen
Beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion
Es wurden keine Studien zur Auswertung der Pharmakokinetik von Daclizumab beta bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. Es wird nicht angenommen, dass Daclizumab beta über die Niere ausgeschieden oder durch Leberenzyme metabolisiert wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gewicht
Gemäss der studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse war die Pharmakokinetik von Daclizumab beta vom Körpergewicht abhängig. Die gewichtsbedingten Veränderungen der Daclizumab beta Serumkonzentrationen haben jedoch keine klinische Relevanz (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Alter und Geschlecht
Gemäss der studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse beeinflusst weder das Alter (Spanne: 18-66 Jahre, n=1'670) noch das Geschlecht (n = 567 männlich und 1'103 weiblich) die Pharmakokinetik von Daclizumab beta.
Ethnizität
Es wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen und europäischstämmigen gesunden Freiwilligen festgestellt.

Präklinische Daten

Präklinische Sicherheits-Studien wurden in Cynomolgus-Affen durchgeführt, da Daclizumab beta Spezies-spezifisch nur an humanes oder Primaten-CD25 bindet.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Daclizumab beta durchgeführt. In zwei neunmonatigen Studien an Affen wurden weder prä-neoplastische noch neoplastische Läsionen beobachtet.
Mutagenität
Es wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Daclizumab beta hatte keine Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit von weiblichen und männlichen Cynomolgus-Affen (AUC der Weibchen bis zu 85-mal höher und der Männchen bis zu 100-mal höher als bei Exposition mit der klinischen Dosis). Es gab keinen Einfluss auf die fetale Entwicklung und keinen Hinweis auf Teratogenität. Daclizumab beta hatte keine Effekte auf die peri- und postnatale Entwicklung der Nachkommen von der Geburt bis zu 6 Monate danach. Die Exposition (AUC) in diesen Studien reichte vom 55- bis 140-Fachen des mit der klinischen Dosis beobachteten Werts. Daclizumab beta wurde in der Milch von 11/14 säugenden Affen nachgewiesen, wobei die Konzentration <0,122% des maternalen Serumwertes entsprach. Hierunter wurden beim Nachwuchs keine Nebenwirkungen beobachtet.
Toxikologie
In zwei an Cynomolgus-Affen durchgeführten neunmonatigen Studien wurde Daclizumab beta alle 2 Wochen subkutan in Dosen zwischen 10 und 200 mg/kg verabreicht.
Eine chronische Verabreichung von Daclizumab beta in allen Dosierungen erhöhte das Auftreten von Hautbefunden (im Vergleich zu den Kontrolltieren). Diese Befunde (trockene, rote hervorstehende Flecken auf der Haut, welche, verglichen mit Kontrolltieren, mikroskopisch mit Acanthose/Hyperkeratose und subakuter bis chronischer Entzündung übereinstimmten), wurden hauptsächlich als mild bis mittelschwer eingestuft, in einem Fall als schwer.
Eine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit mikroglialer Aggregate im Gehirn und Rückenmark wurde bei mit ≥35 mg/kg behandelten Affen beobachtet (AUC 27-mal höher als die klinische Dosis). Nach einer Erholungszeit von bis zu 12 Wochen gab es Hinweise auf eine Reversibilität. Die Inzidenz oder der Schweregrad der bei den Affen beobachteten mikroglialen Aggregate nahmen mit zunehmender Behandlungsdauer nicht zu und waren nicht mit neuronalen Schäden oder mit Verhaltensänderungen assoziiert. Eine kleine Untergruppe der mikroglialen Aggregate war mit Mikroblutungen assoziiert, jedoch fanden sich bei den betroffenen Affen keine Anhaltspunkte für funktionelle Beeinträchtigungen.
In vitro Studien deuten darauf hin, dass das Auftreten mikroglialer Aggregate nicht auf einen direkten Effekt von Daclizumab beta auf Mikrogliazellen zurückzuführen ist, sondern eher auf eine erhöhte lokale IL-2-Bioverfügbarkeit.
Die klinische Relevanz der beobachteten mikroglialen Aggregate ist nicht bekannt, jedoch wurden in Verbindung mit jenen mikroskopischen Veränderungen bei Affen keine neurologischen Auffälligkeiten beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die Daclizumab beta-Lösung sollte nicht mit anderen Produkten gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.
In Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zinbryta kann einmal, vor Licht geschützt, während maximal 30 Tagen bei Raumtemperatur (bis 30 °C) aufbewahrt werden. Nach Lagerung bei Raumtemperatur nicht in den Kühlschrank zurücklegen. Befindet sich Zinbryta für längere Zeit als 30 Tage bei Raumtemperatur (bis 30 °C), so sollte es entsorgt werden.
Zur Anwendung sollte Zinbryta Raumtemperatur haben. Zinbryta soll vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen und gewartet werden, bis es Raumtemperatur erreicht hat (ungefähr 30 Minuten). Es dürfen keine externen Wärmequellen wie heisses Wasser, verwendet werden, um Zinbryta aufzuwärmen.
Injektionslösung (Fertigspritze)
Die Zinbryta Injektionslösung ist eine gebrauchsfertige Lösung in einer Fertigspritze. Sie ist eine sterile, farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht schimmernde Flüssigkeit in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch. Die Spritze ist bereits mit einer Nadel versehen. Die 1.0 ml Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einem Gummistopfen und einem thermoplastischen steifen Nadelschutz. Die Fertigspritze enthält 1.0 ml Lösung. Der Bromobutyl-Gummistopfen und der steife Nadelschutz bestehen nicht aus natürlichem Gummilatex oder trockenem Naturgummi. An der Spritze ist eine eingeklebte 0.5 Zoll-Nadel der Grösse Gauge 29 befestigt.
Injektionslösung (Fertigpen)
Zinbryta Pen Injektionslösung ist eine gebrauchsfertige Lösung in einem Fertigpen. Sie ist eine sterile, farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht schimmernde Flüssigkeit in einem Fertigpen. Eine Zinbryta Fertigspritze ist umschlossen von einem wegwerfbaren, federgeladenen Injektor zum Einmalgebrauch, dem Zinbryta Pen. Die Spritze ist bereits mit einer Nadel versehen. Die Spritze im Fertigpen ist eine 1.0 ml Fertigspritze aus Glas (Typ 1) mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einem thermoplastischen steifen Nadelschutz. Die Fertigspritze enthält 1.0 ml Lösung. Der Gummistopfen und der steife Nadelschutz bestehen nicht aus natürlichem Gummilatex oder trockenem Naturgummi. An der Spritze ist eine eingeklebte 0.5 Zoll-Nadel der Grösse Gauge 29 befestigt.
Entsorgung
Alle gebrauchten Pens oder Spritzen sind in einem speziellen Sicherheitsbehälter wie z.B. einer Kanülenbox zu entsorgen.
Pens und Spritzen sollten nicht im Abfall entsorgt werden.

Zulassungsnummer

66005 (Fertigspritze) (Swissmedic).
66069 (Fertigpen) (Swissmedic).

Packungen

Injektionslösung (Fertigspritze)
Packung mit einer 1 ml Fertigspritze à 150 mg Daclizumab beta. (B)
Injektionslösung (Fertigpen)
Packung mit einem Fertigpen mit einer 1 ml Fertigspritze à 150 mg Daclizumab beta. (B)

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Januar 2017.