Pharmakokinetik

Bei Krebspatienten war die Pharmakokinetik von Ixabepilon bei Dosen von 15 bis 57 mg/m² linear. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ixabepilon liegt bei ca. 52 Stunden. Bei Verabreichung von Ixabepilon in dreiwöchigen Intervallen entspricht die Zykluslänge etwa dem Zehnfachen der terminalen Eliminationshalbwertszeit; daher ist nicht mit einer Akkumulation im Plasma zu rechnen.
Distribution
Ixabepilon weist ein grosses Verteilungsvolumen – in der Regel über 1000 l – auf, was auf eine extensive Aufnahme und Bindung im Gewebe schliessen lässt. In vitro betrug die Bindung von Ixabepilon an humane Serumproteine zwischen 67 und 77%; im Konzentrationsbereich von 50 bis 5000 ng/ml lagen die Konzentrationsverhältnisse zwischen Vollblut und Plasma beim Menschen zwischen 0,65 und 0,85.
Metabolismus
Ixabepilon unterliegt einer umfassenden Metabolisierung in der Leber. Aus In-vitro-Studien ging hervor, dass die Metabolisierung von Ixabepilon in erster Linie oxidativ auf dem CYP3A4-Weg erfolgt. Beim Menschen werden über 30 Metaboliten von Ixabepilon mit Harn und Fäzes ausgeschieden. Der Anteil der einzelnen Metaboliten machte dabei maximal 6% der verabreichten Dosis aus. Die von humanen Lebermikrosomen gebildeten Biotransformationsprodukte von Ixabepilon haben sich in In-vitro-Zytotoxizitätstests an einer humanen Tumorzelllinie als nicht aktiv erwiesen.
Elimination
Ixabepilon wird hauptsächlich in Form des metabolisierten Arzneimittels ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Ixabepilon wurden von den Patienten ca. 86% der Dosis innerhalb von 7 Tagen mit den Fäzes (65%) bzw. dem Harn (21%) ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Ixabepilon in Fäzes und Harn entsprach ca. 1,6% bzw. 5,6% der Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 676 Patienten, von denen 179 mindestens 65 Jahre alt waren, hatte das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ixabepilon (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Momentan liegen für Patienten unter 18 Jahren keine entsprechenden Daten vor.
Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit
Auf der Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 676 Patienten hatten Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ixabepilon.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Ixabepilon wurde an 56 Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung (definiert anhand der Bilirubin- und ASAT-Konzentrationen) beurteilt. Gegenüber Patienten mit normalen Leberwerten stieg die Fläche unter der Kurve von Ixabepilon um 22% bei Patienten mit 1,0× ULN < Bilirubin ≤1,5× ULN oder ASAT > ULN, aber Bilirubin <1,5× ULN an. Es fand sich ein Anstieg um 30% bei Patienten mit Bilirubinwerten >1,5–3× ULN, und um 81% bei Patienten mit Bilirubinkonzentrationen >3× ULN.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Ixabepilon wird nur minimal durch die Niere ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Studie bei Niereninsuffizienz liegt nicht vor. Bei Patienten mit einer CrCl <50 ml/min liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor.