Präklinische Daten

Die Karzinogenität von Ixabepilon wurde nicht untersucht. Im Mikronukleustest an der Ratte hat Ixabepilon in vivo klastogene Wirkungen gezeigt. Wie vom Wirkmechanismus her zu erwarten war, hat sich Ixabepilon im Ames-Test in vitro als nicht mutagen erwiesen; an primären Humanlymphozyten wurden keine klastogenen Wirkungen festgestellt, jedoch wurden Polyploidien beobachtet. Ixabepilon bewirkte keine Fertilitätsbeeinträchtigung bei Ratten nach Verabreichung intravenöser Mehrfachdosen von bis zu 1,2 mg/m² (auf die Körperoberfläche bezogen ca. 3% der empfohlenen Dosis beim Menschen). Allerdings hatte Ixabepilon Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung (vermehrte Resorptionen) bei Dosen von 0,36 und 1,2 mg/m² (auf die Körperoberfläche bezogen ca. 1–3% der empfohlenen Dosis beim Menschen). In einer einmonatigen Toxizitätsstudie (Dosen in siebentägigen Intervallen) wurden an Ratten und Hunden bei intravenöser Verabreichung von 12 mg/m² respektive 15 mg/m² (auf die Körperoberfläche bezogen ca. 30–40% der empfohlenen Dosis beim Menschen) Hodenatrophie bzw. -degeneration beobachtet, welche sich innerhalb einer einmonatigen Erholungsphase nicht zurückgebildet hatte.
Bei der Ratte führten intravenöse Einzeldosen Ixabepilon zwischen 60 und 180 mg/m² (mittlere AUC-Werte ≥8'156 ng⋅h/ml) zwischen 5 und 14 Tagen nach Verabreichung zum Tod; die Toxizität äusserte sich hauptsächlich auf gastrointestinaler, hämatopoetischer (Knochenmarks-), lymphatischer, peripher nervöser und (männlich) reproduktiver Ebene. Bei Mäusen und Ratten wurde eine Neuropathie beobachtet, welche sich innerhalb einer einmonatigen Erholungsphase nicht zurückgebildet hatte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beim Hund erwies sich eine intravenöse Einzeldosis von 100 mg/m² (mittlere AUC = 6'925 ng⋅h/ml) als deutlich toxisch und äusserte sich in hochgradiger gastrointestinaler Toxizität, die 3 Tage nach Verabreichung zum Tod führte. Die beim Tier beobachteten Befunde wurden ebenfalls bei Patienten beschrieben. Diese beim Tier beobachteten Befunde traten bei Dosierungen auf, welche in einer ähnlichen Exposition (AUC) oder in den meisten Fällen unter der Exposition bei Patientinnen lag.