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Fachinformation zu Odomzo 200 mg, Hartkapseln:Sun Pharma Switzerland Ltd
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff(e): Sonidegib als Sonidegibdiphosphat
Hilfsstoff(e): Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Poloxamer (188), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid, wasserfrei.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln mit 200 mg Sonidegib pro Hartkapsel

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Odomzo ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), das mit einer kurativen chirurgischen Behandlung oder einer radiologischen Therapie nicht behandelt werden kann.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Allgemeine Zielpopulation
Die empfohlene Dosis von Odomzo beträgt 200 mg und soll einmal täglich oral zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit, zu jeweils derselben Tageszeit, eingenommen werden.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosismodifikationen aufgrund Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CK) und unerwünschter muskulärer Ereignisse
Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. CK-Erhöhungen und unerwünschte muskuläre Ereignisse können vorübergehende Unterbrechungen und/oder Reduktionen der Odomzo-Dosisgabe erforderlich machen. Wenn aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die empfohlene Dosis von Odomzo auf 200 mg jeden zweiten Tag reduziert werden.
Tabelle 1 gibt eine Übersicht über Empfehlungen zu Unterbrechungen und/oder Reduktionen der Odomzo-Dosisgabe im Rahmen des Managements symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse (z.B. Muskelschmerzen, Myopathie und/oder Muskelkrämpfe).
Tabelle 1 Empfohlene Dosismodifikationen und Management symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse

Schweregrad der CK-Erhöhung

Dosismodifikationen* und Empfehlungen zum Management

Grad 1
[CK-Erhöhung >ULNa - 2.5 x ULN)]

·Fortsetzung der Behandlung mit derselben Dosis und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert, danach monatliche Messung des CK-Spiegels. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.
·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.

Grad 2
[CK-Erhöhung >2.5 x ULN - 5 x ULN]

·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Nach Erreichen des Baseline-Zustands Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis und monatliche CK-Messungen.
·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.
·Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Erneute Aufnahme der Behandlung mit Odomzo bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag unter Befolgung derselben Überwachungsempfehlungen. Wenn die Symptome auch unter der alternierenden Dosierung persistieren, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.

Grad 3 oder 4 ohne Einschränkung der Nierenfunktion
[Grad 3 (CK-Erhöhung >5 x ULN - 10 x ULN)]
[Grad 4 (CK-Erhöhung >10 x ULN)]

·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.
·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.
·Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert) und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.

Grad 3 oder 4 mit Einschränkung der Nierenfunktion

·Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) Unterbrechung der Behandlung und Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist, sowie Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen.
·Wöchentliche Messung des CK und Serum-Kreatinin Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.
·Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die Baseline-Werte kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden; andernfalls ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.

*Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, des National Cancer Institute (USA). Die CTCAE ermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
aObere Normgrenze (Upper limit of normal)
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Sonidegib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Gemäss den verfügbaren Daten ist die Elimination von Sonidegib über die Niere vernachlässigbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies legt nahe, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich(s. «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei pädiatrischen Patienten mit BCC sind nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten ab 65 Jahren deuten nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
Art der Anwendung
Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.
Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte die empfohlene Odomzo-Dosis innerhalb von 6 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt der versäumten Dosis eingenommen werden. Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient angewiesen werden, die versäumte Dosis nicht mehr einzunehmen. Der Patient sollte die Behandlung mit der nächsten verschriebenen Dosis fortsetzen.

Kontraindikationen

Odomzo ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unerwünschte muskuläre Ereignisse
In der Phase-II-Pivotstudie wurden Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Myopathie und Fälle von CK-Erhöhungen beobachtet. Die meisten der täglich mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher entwickelten vor der CK-Erhöhung muskuläre Symptome. Bei den meisten Patienten gingen die muskulären Symptome und CK-Erhöhungen bei geeignetem Management zurück.
Alle Patienten, die eine Therapie mit Odomzo beginnen, sind auf das Risiko für unerwünschte muskuläre Ereignisse einschliesslich des Potenzials für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse hinzuweisen. Alle Patienten sind anzuweisen, sämtliche neu auftretenden unerklärlichen Muskelschmerzen, Muskelspannungen oder Muskelschwächen, die unter der Behandlung mit Odomzo auftreten oder nach Abschluss der Behandlung persistieren, umgehend zu melden.
Die CK-Spiegel sollten vor Beginn der Behandlung sowie danach bei Vorliegen einer klinischen Indikation, beispielsweise bei Meldung muskulärer Symptome, überprüft werden. Bei Nachweis einer klinisch relevanten CK-Erhöhung sollte die Nierenfunktion beurteilt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Die Leitlinien zu Dosismodifikationen und Dosisunterbrechungen sollten befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»). In Übereinstimmung mit lokalen medizinischen Praxisstandards und Behandlungsleitlinien sollte ein Management höhergradiger CK-Erhöhungen mittels unterstützender Therapien einschliesslich ausreichender Hydrierung erwogen werden.
Bei Anwendung von Odomzo in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die das Risiko für die Entwicklung einer muskulären Toxizität erhöhen können und auf die aus medizinischen Gründen nicht verzichtet werden kann (z.B. CYP3A-Inhibitoren, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Fibrinsäurederivate, Penicillamin, Zidovudin, Niacin und HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), sollten die Patienten engmaschig auf muskuläre Symptome überwacht werden (s. «Interaktionen»).
Aufgrund eines erhöhten Risikos für muskuläre Toxizität sind Patienten mit neuromuskulären Störungen (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) engmaschig zu überwachen.
Besondere Patientengruppen
Frauen im gebärfähigen Alter, Schwangerschaft und sexuell aktive Männer
Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger sein oder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden. Vor der Einleitung einer Behandlung mit Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Schwangerschaftstest zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Odomzo eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Empfängnisverhütung muss bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung fortgeführt werden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Im Fall einer Schwangerschaft muss die Behandlung umgehend beendet werden (s. «Präklinische Daten»).
Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit, Präklinische Daten»).
Männliche und weibliche Patienten sind über die Risiken für embryofoetalen Tod und schwere Geburtsfehler sowie über die Notwendigkeit der Empfängnisverhütung während und nach der Behandlung aufzuklären. Patientinnen (und Partnerinnen männlicher Patienten) sind anzuweisen, sich an ihre medizinische Betreuungsperson zu wenden, wenn sie vermuten, dass sie schwanger sein könnten. Fortpflanzungsfähige weibliche und männliche Patienten sollten bezüglich Schwangerschaftsverhütung und Schwangerschaftsplanung beraten werden. Wenn Odomzo während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin (oder die Partnerin eines männlichen Patienten) während der Einnahme von Odomzo schwanger wird, sollte die werdende Mutter über die potenzielle Schädigung des Foeten aufgeklärt werden.
Frauen, die während einer Schwangerschaft möglicherweise entweder direkt oder über Samenflüssigkeit gegenüber Odomzo exponiert sind, sollten aufgefordert werden, dies entsprechend der lokal verfügbaren Möglichkeiten zu melden.
Fertilität
Das Potenzial von Odomzo zur Verursachung von Infertilität bei männlichen und weiblichen Patienten ist unbekannt. Von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien ausgehend könnte die männliche und die weibliche Fertilität unter Odomzo beeinträchtigt werden (s. «Präklinische Daten»). Vor Beginn einer Behandlung mit Odomzo sollten Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden.
Blutspende
Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden.
Hinweis an den Handhaber
Aufgrund eines Risikos für teratogene Wirkungen dürfen die Hartkapseln nicht geöffnet werden (s. «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Sonidegib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren kann die Sonidegib-Konzentrationen signifikant erhöhen oder verringern.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Sonidegib erhöhen können
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Sonidegib verringern können
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Rifampicin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Induktor, bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der AUC von Sonidegib um 72% und der Cmax von Sonidegib um 54%. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Induktoren verringert die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden. Wenn ein starker CYP3A-Induktor gleichzeitig mit Sonidegib angewendet werden muss, ist eine Erhöhung der Sonidegib-Dosis in 200 mg-Schritten bis zu einer Tageshöchstdosis von 800 mg zu erwägen. Basierend auf pharmakokinetischen Daten gleicht diese Sonidegib-Dosis voraussichtlich die AUC an den Bereich an, der beobachtet wird, wenn keine Induktoren angewendet werden. Nach Absetzen des starken Induktors sollte wieder zu der vor Einleitung des starken Induktors angewendeten Odomzo-Dosis zurückgekehrt werden.
In einer Interaktionsstudie mit gesunden Teilnehmern führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Odomzo 200 mg und Esomeprazol (einem Protonenpumpen-Inhibitor) 40 mg täglich über 6 Tage nicht zu einer klinisch relevanten Änderung der Sonidegib-Exposition (AUC und Cmax wurden um 32% bzw. 38% verringert). Odomzo kann bei Bedarf gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren angewendet werden.
Zu beachtende voraussichtliche Interaktionen
Sonidegib ist in vitro ein kompetitiver Inhibitor von CYP2B6 und CYP2C9 und erhöht möglicherweise die Konzentration von Wirkstoffen, die durch diese Enzyme metabolisiert werden. Sonidegib ist ausserdem ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP). Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der Enzyme CYP2B6 und CYP2C9 oder des BCRP-Transporters, insbesondere solchen mit einer engen therapeutischen Breite, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden.
Wirkstoffe, welche Substrate von Transportern sind
Stützt man sich auf In-vitro-Daten, so hemmt Sonidegib in klinisch relevanten Konzentrationen die apikalen Efflux-Transporter Pgp oder MRP2, die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3, oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2 nicht. Daher ist das Auftreten von klinischen Arzneimittelinteraktionen als Folge einer durch Sonidegib vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich.
Wirkstoffe, welche das Risiko für unerwünschte muskuläre Ereignisse erhöhen können
Aufgrund überlappender Toxizitäten können mit Odomzo behandelte Patienten, die ausserdem Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das Risiko für muskuläre Toxizität erhöhen, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung unerwünschter muskulärer Ereignisse aufweisen. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Patienten engmaschig überwacht und Dosisanpassungen sollten erwogen werden.
In der Phase-II-Pivotstudie nahmen 12 (15.2%) Patienten, die mit 200 mg Odomzo behandelt wurden, gleichzeitig HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Unter den Patienten, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden, wiesen 7 (58.3%) Muskelsymptome bis zu Grad 1 auf, verglichen mit 43 (64.2%) der nicht mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor behandelten Patienten, die Symptome bis zu Grad 3 entwickelten. Im Gegensatz zu 6 (9.0%) Patienten, die keinen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einnahmen, entwickelte keiner der Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einnahmen, eine CK-Erhöhung von Grad 3/4.
Interaktion zwischen Arzneimittel und Nahrung
Die Bioverfügbarkeit von Odomzo ist in Gegenwart von Nahrung erhöht (s. «Pharmakokinetik»). Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Odomzo und bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden.
Vor Einleitung der Therapie muss ein negativer Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Test bestätigt werden.
Männer sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden. Männer müssen unabhängig davon, ob bei Ihnen eine Vasektomie durchgeführt wurde oder nicht, während der Behandlung und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom benutzen, um zu verhindern, dass die Partnerin über die Samenflüssigkeit dem Arzneimittel ausgesetzt wird.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Odomzo bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität und Foetotoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Foeten bzw. für die Mutter ist nicht bekannt. Odomzo darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Odomzo in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden und ein Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Odomzo bei gestillten Neugeborenen bzw. Säuglingen besteht, dürfen Frauen während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung nicht stillen (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Odomzo hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die nachstehende Sicherheitsanalyse beruht auf der nach einer Mindestnachbeobachtungsdauer von 18 Monaten durchgeführten Datenerhebung von der Phase-II Pivotstudie bei insgesamt 79 Patienten behandelt mit 200 mg Odomzo täglich. Die mediane Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die mit der empfohlenen Odomzo-Dosis von 200 mg behandelt wurden, 11.0 Monate (Bereich 1.3 bis 33.5 Monate). Bei 13 (16.5%) Patienten wurde eine Dosisreduktion vorgenommen und 22 (27.8%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Bei 79 Patienten trat ein Todesfall unter der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten eingenommenen Dosis auf.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥10% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Ermüdung, Übelkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhö, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Muskelschmerzen, Abdominalschmerz, Kopfschmerzen, Schmerzen, Erbrechen und Pruritus.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Grad 3/4, die bei >2% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Ermüdung, Gewichtsabnahme und Muskelkrämpfe.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Phase-II-Pivotstudie (Tabelle 2) werden nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2 In der Phase-II-Pivotstudie beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Primäre Systemorganklasse
Bevorzugter Begriff

Odomzo 200 mg

Häufigkeit
200 mg
Alle Grade

N=79

Alle Grade
n (%)

Grad 3
n (%)

Grad 4
n (%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

18 (23)

1 (1)

0

Sehr häufig

Dehydratation

1 (1)

1 (1)

0

Häufig

Störungen des Nervensystems

Dysgeusie

36 (46)

0

0

Sehr häufig

Kopfschmerzen

12 (15)

1 (1)

0

Sehr häufig

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit

31 (39)

1 (1)

0

Sehr häufig

Diarrhö

25 (32)

1 (1)

0

Sehr häufig

Abdominalschmerz

14 (18)

0

0

Sehr häufig

Erbrechen

9 (11)

1 (1)

0

Sehr häufig

Dyspepsie

7 (9)

1 (1)

0

Häufig

Obstipation

6 (8)

1 (1)

0

Häufig

Gastroösophageale Refluxkrankheit

3 (4)

0

0

Häufig

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie

42 (53)

0

0

Sehr häufig

Pruritus

8 (10)

0

0

Sehr häufig

Hautausschlag

5 (6)

0

0

Häufig

abnormer Haarwuchs

3 (4)

0

0

Häufig

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Muskelkrämpfe

43 (54)

2 (3)

0

Sehr häufig

Muskuloskelettale Schmerzen

25 (32)

1 (1)

0

Sehr häufig

Muskelschmerzen

15 (19)

0

0

Sehr häufig

Myopathie
[muskuläre Ermüdung und Muskelschwäche]

3 (4)

0

0

Häufig

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Ermüdung

32 (41)

3 (4)

0

Sehr häufig

Schmerzen

11 (14)

1 (1)

0

Sehr häufig

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

24 (30)

2 (3)

0

Sehr häufig

Abnahme der Hämoglobinkonzentration*

25 (32)

0

0

Sehr häufig

Verringerte Lymphozytenzahl*

22 (29)

2 (3)

0

Sehr häufig

Erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CK)*

48 (61)

4 (5)

2 (3)

Sehr häufig

Erhöhter Kreatininwert im Blut*

73 (93)

0

0

Sehr häufig

Erhöhte Blutglukose*

40 (51)

3 (4)

0

Sehr häufig

Erhöhte Lipase*

34 (43)

9 (11)

1 (1)

Sehr häufig

Erhöhte Alanin-Aminotransaminase (ALT)*

15 (19)

3 (4)

0

Sehr häufig

Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)*

15 (19)

2 (3)

1 (1)

Sehr häufig

Erhöhte Amylase*

13 (16)

1 (1)

0

Sehr häufig

*Basierend auf dem schlechtesten Laborwert nach der Behandlung, unabhängig vom Baseline-Wert, Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03
Klinisch relevante Laborabweichungen
Die am häufigsten berichteten Laborabweichungen Grad 3/4, der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten, mit einer Inzidenz von ≥5%, waren erhöhte Lipase- und CK-Werte im Blut (Tabelle 2).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte muskuläre Ereignisse einschliesslich CK-Erhöhung
Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs. In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten "muskulären" Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut von Grad 3/4 wurde bei 8% der Patienten, die 200 mg Odomzo einnahmen, berichtet. Die Mehrheit der Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher hatten vor der CK-Erhöhung Muskelsymptome entwickelt. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg der CK-Laborwerte auf Grad 2 oder einen höheren Schweregrad 12.9 Wochen (Bereich 2 bis 39 Wochen) nach Einleitung der Therapie mit Odomzo und die mediane Zeit bis zum Abklingen (auf Normalwerte oder Grad 1) 12 Tage (95%-Konfidenzintervall 8 bis 14 Tage).
Unter 200 mg Odomzo erlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
In der Phase-II-Pivotstudie wurden nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung bei allen Patienten (mit Ausnahme der früher ausgeschiedenen) keine gemeldeten Fälle einer Rhabdomyolyse bestätigt (definiert als CK-Spiegel über dem 10-Fachen des Wertes vor der Behandlung bzw. des Baseline-Wertes oder >10 x ULN, wenn kein Baseline-Wert verfügbar war, plus einem 1.5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem Wert vor der Behandlung bzw. dem Baseline-Wert). Jedoch wurde ein Fall bestätigt, der im Rahmen einer nichtpivotalen Studie bei einem mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten gemeldet worden war.
Amenorrhö
In der Phase-II-Pivotstudie entwickelten 2 von 14 (14.3%) durch Tubenligatur sterilisierte Frauen im gebärfähigen Alter unter der Behandlung mit Odomzo (einmal täglich 200 mg) eine Amenorrhö.

Überdosierung

In Dosiseskalationsstudien wurde Odomzo in Dosen von bis zu 3000 mg einmal täglich oral verabreicht. In allen Fällen einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX48.
Wirkungsmechanismus
Sonidegib ist ein potenter, selektiver und oral bioverfügbarer Smoothened-Antagonist (Smo-Antagonist). Smo ist ein G-Protein-gekoppeltes rezeptorähnliches Molekül, welches den Hedgehog-Signalübertragungsweg (Hh-Signalübertragungsweg) positiv reguliert. Die Aktivierung von Smo über den Hh-Signalweg führt zur Aktivierung und nuklearen Lokalisation der Glioma-Associated Oncogene-Transkriptionsfaktoren (GLI-Transkriptionsfaktoren) und ist mit der Pathogenese verschiedener Krebsarten einschliesslich des Basalzellkarzinoms (BCC) verknüpft. Sonidegib bindet mit hoher Affinität an Smo. Dies führt zu einer Hemmung der GLI-vermittelten Aktivierung des Targetgens und dadurch zu einer Hemmung der Hh-Signaltransduktion.
Pharmakodynamik
Die Analyse der Sonidegib-Plasmakonzentrationen in Verbindung mit dem QTc-Intervall zeigte, dass die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls der QTc-Zunahme zum Zeitpunkt der Cmax im Steady State unter Gabe von 800 mg täglich, wodurch die 2.3-fache Plasmaexposition bewirkt wird verglichen mit der Exposition durch die empfohlene Dosis von 200 mg täglich, unterhalb von 5 msec lag. Daher wird nicht erwartet, dass therapeutische Dosen von Odomzo klinisch signifikante QTc-Verlängerungen verursachen. Zudem gingen Sonidegib-Plasmakonzentrationen, die über den mit den therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen, nicht mit lebensbedrohlichen Arrhythmien oder Torsades de Pointes einher.
Das Tumoransprechen war im Dosisbereich zwischen 200 mg und 800 mg unabhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration von Sonidegib.
Klinische Wirksamkeit
Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit zwei Dosisstärken (200 mg oder 800 mg) von Odomzo wurde bei 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locally advanced) Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36) durchgeführt. Bei 16 dieser 230 Patienten war ein Gorlin-Syndrom diagnostiziert worden (15 laBCC und 1 mBCC). Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit laBCC oder mBCC, die für eine Radiotherapie, eine chirurgische Behandlung oder lokale Therapien nicht in Frage kamen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die objektive Ansprechrate gemäss den modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) bei den Patienten mit laBCC, ermittelt durch zentrale Begutachtung. Die sekundären Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Tumoransprechen sowie das progressionsfreie Überleben gemäss mRECIST, ermittelt durch zentrale Begutachtung.
Bezüglich der Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten mit mBCC war die Studie nicht aussagekräftig. Die 800 mg Dosis wird aufgrund eines schlechteren Sicherheitsprofils bei nicht wesentlich unterschiedlicher Wirksamkeit nicht empfohlen.
Bei Patienten mit laBCC beurteilte ein unabhängiges Begutachtungskomitee (IRC) das Gesamtansprechen auf Basis von zentral beurteilten MRT-Aufnahmen, digitalen klinischen Fotografien und der Histopathologie gemäss mRECIST. Um das komplette Ansprechen zu bestätigen oder wenn eine Beurteilung des Ansprechens durch das Vorhandensein einer Ulzeration, Zyste und/oder Narbenbildung/Fibrose beeinträchtigt wurde, wurden mehrere Stanzbiopsien der Läsionen des laBCC entnommen. Das MRT-Tumoransprechen wurde gemäss RECIST 1.1 beurteilt. Das Ansprechen gemäss den digitalen klinischen Fotografien wurde nach adaptierten Kriterien der World Health Organization (WHO) beurteilt [partielles Ansprechen: ≥50% Abnahme der Summe des Produktes der perpendikulären Durchmesser (SPD) einer Läsion; komplettes Ansprechen: Verschwinden aller Läsionen; progressive Erkrankung: ≥25% Zunahme der SPD einer Läsion]. Die Kriterien für ein komplettes Ansprechen waren streng gemäss mRECIST. Eine negative Biopsie alleine war nicht ausreichend, alle für die Beurteilung verwendeten Modalitäten mussten die Abwesenheit vom Tumor demonstrieren.
Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 74%) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 73%), Radiotherapie (laBCC: 18%) und antineoplastische Therapien (laBCC: 23%).
Die nachstehende Wirksamkeitsanalyse umfasst die Daten, die bei allen Patienten (mit Ausnahme früher ausgeschiedener) nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 18 Monaten erhoben wurden.
Für laBCC betrug die objektive Ansprechrate 56.1% (KI: 43.3, 68.3) und die mediane Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (95% KI: nicht abschätzbar). Die mediane Zeit bis zum Tumoransprechen betrug 4.0 Monate (KI: 3.8, 5.6) und das mediane progressionsfreie Überleben betrug 22.1 Monate (95% KI: nicht abschätzbar).
Die geschätzte Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Monaten betrug 82% bei Patienten mit laBCC unter Behandlung mit 200 mg Odomzo, basierend auf zentraler Begutachtung.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sonidegib wurde nicht untersucht. Basierend auf einer ADME-Studie war die orale Absorption von 800 mg Sonidegib niedrig und schätzungsweise bei 6-7% im nüchternen Zustand. Gemäss der nichtlinearen Dosis-Exposition-Beziehung ist die orale Absorption von 200 mg Sonidegib voraussichtlich höher, aber es ist unwahrscheinlich dass es 14% übersteigt.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse von 351 Patienten, die orale Dosen von Odomzo im Dosisbereich von 100 mg bis 3000 mg erhielten, ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) im Steady-State von 9170 l. Die Steady-State-Konzentration von Sonidegib in der Haut war gegenüber der Plasmakonzentration um das 6-Fache höher.
Sonidegib wurde in vitro in hohem Mass an humane Plasmaproteine (humanes Serumalbumin und saures Alpha-1-Glycoprotein) gebunden (>97%); das Ausmass der Bindung war im Bereich 1 ng/ml bis 2500 ng/ml nicht konzentrationsabhängig.
Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2).
Metabolismus
Sonidegib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Die zirkulierende Radioaktivität beruhte zu 36% auf unverändertem Sonidegib; der im Plasma identifizierte zirkulierende Hauptmetabolit (45% der Exposition durch die Muttersubstanz) ist das pharmakologisch inaktive Hydrolyseprodukt von Sonidegib. Alle Metaboliten gelten als 4 bis 90 Mal weniger potent als Sonidegib.
Elimination
Sonidegib und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die hepatische Route eliminiert; 93.4% der verabreichten Dosis wird in den Fäzes und 1.95% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Sonidegib repräsentierte in den Fäzes 88.7% der verabreichten Dosis und war im Urin nicht nachweisbar. Die im populationspharmakokinetischen Modelling geschätzte Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sonidegib betrug etwa 28 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%, 22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition von Sonidegib wurden nicht untersucht. Da Sonidegib nicht über die Nieren ausgeschieden wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung der systemischen Exposition erwartet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >27 ml/min) auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Einfluss von Alter, Gewicht und Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Kreatinin-Clearance keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Sonidegib haben.
Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit
Gegenüber den Werten bei gesunden Probanden westlicher Abstammung waren bei gesunden japanischen Probanden die Cmax-Werte von Sonidegib nach Gabe einer Einzeldosis von 200 mg um das 1.56-Fache und die AUCinf-Werte um das 1.68-Fache erhöht.

Präklinische Daten

Sonidegib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität an Ratten und Hunden untersucht.
Sicherheitspharmakologie
Präklinische pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit ergaben keine Hinweise auf eine Zunahme von QTc-Verlängerungen oder einen Anstieg der kardiovaskulären Toxizität unter Plasmakonzentrationen vom bis zu 25-Fachen derjenigen Konzentrationen, die bei Patienten unter 200 mg täglich im Steady-State vorausgesagt werden. Weitere sicherheitspharmakologische Studien deuten darauf hin, dass eine Interaktion von Sonidegib mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist.
Allgemeine Toxikologie
Die Sicherheit von Sonidegib wurde auf Basis eines Dosierungsschemas mit täglicher oraler Gabe während bis zu 6 Monaten bei Ratten und Hunden untersucht. Die Mehrzahl der in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden beobachteten unerwünschten Wirkungen von Sonidegib können auf die pharmakologische Wirkung auf Signalwege in der Entwicklung zurückgeführt werden. Die Wirkungen waren bei Ratten und Hunden vergleichbar. Die bedeutendsten Wirkungen betrafen die wachsenden Knochen und bestanden in einer Verdünnung oder dem Verschluss von Wachstumsfugen des Sternums und der Femora sowie einer Abnahme von proliferierenden Chondrozyten in den Kostochondralgelenken der Rippen. Ausserdem wurden Auswirkungen auf die wachsenden Zähne bei Ratten beobachtet, einschliesslich Dentindysplasie an den Schneidezähnen und Verlust von Schneidezähnen. Das Auftreten solcher Wirkungen auf Knochen oder Zähne ist bei erwachsenen Krebspatienten aufgrund des fortgeschrittenen Entwicklungsstadiums der Zähne und des Skeletts nicht zu erwarten.
Weitere arzneimittelbedingte Wirkungen, die wahrscheinlich mit der Pharmakologie von Sonidegib in Zusammenhang stehen, umfassten Wirkungen auf den männlichen und den weiblichen Reproduktionstrakt wie verzögerte oder ausbleibende Reife sowie Atrophie der Hoden, Samenblasen, Prostata, Ovarien und des Uterus. Atrophie der Haarfollikel und Verdünnung der Haare stellen ebenfalls pharmakologische Wirkungen von Sonidegib dar. Die gastrointestinale Toxizität mit Abnahme des Körpergewichts war bei Ratten und Hunden dosislimitierend. Bei Ratten traten Blähung von Magen und Duodenum, Blutungen in der Magenwand, Schleimhautverlust mit Entzündungen sowie Ulzerationen der nicht-glandulären Mukosa auf. Bei Hunden wurden auch Erbrechen und Diarrhö mit Einzelzellnekrosen des Darmepithels und Verdünnung des Epithels mit Erosionen beobachtet.
Ein weiteres, bei Ratten beobachtetes Zielorgan war die Niere mit akuter Tubulusnekrose und Mineralisierung des Tubulusepithels. Eine lymphoide Depletion des Thymus und der Milz sowie Lymphozytolyse/Lymphophagozytose in Lymphknoten und Darm-assoziiertem lymphatischem Gewebe traten bei Ratten und Hunden ebenfalls auf.
In einer Studie an jugendlichen Ratten wurden ähnliche Wirkungen auf Knochen, Zähne, Reproduktionstrakt, Gastrointestinaltrakt und lymphatisches Gewebe wie bei erwachsenen Ratten beobachtet. Ausserdem wurde eine minimale bis geringgradige Degeneration von Nervenfasern im Ischiasnerv und seltener im thorakalen Rückenmark, nicht jedoch im zervikalen oder lumbalen Rückenmark oder im Optikusnerv festgestellt. Diese Wirkungen werden als Folge der Kompression von Rückenmark und Nerven erachtet, welche durch den durch Sonidegib induzierten Stillstand des Knochenwachstums verursacht wird. In Toxizitätsstudien an reiferen Ratten oder Hunden wurden keine Wirkungen auf die Nerven beobachtet.
Genotoxizität
Sonidegib erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Studien nicht als genotoxisch und zeigte kein Risiko für Phototoxizität.
Karzinogenität und Mutagenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Sonidegib durchgeführt.
Schwangerschaft/Fertilität
Sonidegib hat sich in Dosen von ≥5 mg/kg/Tag bei Kaninchen als foetotoxisch sowie teratogen erwiesen, was sich in Aborten und/oder vollständiger Resorption von Foeten bzw. in schweren Fehlbildungen zeigte. Die teratogenen Wirkungen umfassten Fehlbildungen der Wirbel, distalen Gliedmassen und Zehen, schwere kraniofaziale Fehlbildungen und andere schwere Mittelliniendefekte. Foetotoxizität wurde bei Kaninchen unter niedrigen maternalen Dosen (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet, bei welchen die maternale Exposition unterhalb der Nachweisgrenze lag.
In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Sonidegib in Dosen ≥20 mg/kg einen vollständigen Ausfall der Fertilität zur Folge, obwohl der östrische Zyklus im normalen Bereich verlief und das präkoitale Intervall mit dem bei parallelen Kontrolltieren vergleichbar war. Unter 2 mg/kg/Tag kam es ausserdem zu einer Reduktion der Anzahl trächtiger Weibchen und zu einer Abnahme der Anzahl lebensfähiger Foeten. Der No Observed Effect Level (NOEL) bezüglich der weiblichen Fertilität betrug 0.2 mg/kg. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten wirkte sich die (hohe) Dosis von 20 mg/kg/Tag nicht auf die Fähigkeit zur Befruchtung unbehandelter weiblicher Tiere aus. Daher wird die Dosis von 20 mg/kg/Tag als NOEL bezüglich Fertilität und Reproduktion der männlichen Ratte betrachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Anforderungen und Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65065 (Swissmedic)

Packungen

Hartkapseln zu 200 mg: Blisterpackung 10 oder 30. [A]

Zulassungsinhaberin

SUN Pharma Schweiz AG, 8832 Wollerau

Stand der Information

Januar 2016

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