Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Osimertinib wurden für gesunde Probanden und NSCLC-Patienten beschrieben. Die Pharmakokinetik bei Patienten unter Behandlung mit Osimertinib in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie ist vergleichbar mit der bei Patienten unter Osimertinib-Monotherapie.
Absorption
Nach oraler Anwendung von TAGRISSO wird die maximale Plasmakonzentration von Osimertinib nach einer medianen tmax (min.-max.) von 6 (3-24) Stunden erreicht; bei manchen Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden mehrere Spitzenwerte beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO ist 70% (90% KI [67-73]). Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Masse (Anstieg der AUC um 6% [90% KI [(-5)-19]] und Reduzierung der Cmax um -7% [90% KI [(-19)-6]]).
AUC und Cmax stiegen in einem Dosierungsbereich von 20 bis 240 mg proportional zur verabreichten Dosis an.
Distribution
Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 918 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung von Osimertinib 94.7% (5.3% frei). Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.
Verteilung im ZNS in vivo
In einer Studie mit Ratten wurde [14C]-Osimertinib im intakten Hirn mit einem maximalen Hirn-Blut-Verhältnis von 2.2 verteilt, wobei bis zu 21 Tage lang Radioaktivität im Hirn nachgewiesen werden konnte. In einer PET-Studie mit einer intravenösen Mikrodosis überwand [11C]-Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke des intakten Hirns von Javaneraffen (AUC-Verhältnis Hirn zu Blut betrug 2.62). Osimertinib wurde nach oraler Dosierung ebenfalls im intakten Hirn von Mäusen verteilt (AUC-Verhältnis Hirn zu Plasma betrug 1.8-2.8).
Metabolismus
In vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von in vitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Osimertinib, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.
Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung. Bei präklinischen Untersuchungen wurden auch geringe Mengen von Glutathion-, Cysteinylglycin-, Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten festgestellt. In gepoolten Urin- und Kotproben vom Menschen wurden mindestens 12 Komponenten festgestellt, von denen 5 Komponenten >1% der Dosis ausmachten. Etwa 1.9%, 6.6% bzw. 2.7% entfielen auf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550, während ein Cysteinyl-Addukt (M21) und ein unbekannter Metabolit (M25) 1.5% bzw. 1.9% der Dosis ausmachten.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 20 mg wurden 67.8% der Dosis in den Fäzes wiedergefunden (1.2% als Muttersubstanz), 14.2% der Dosis (0.8% als Muttersubstanz) wurden innerhalb von 84 Tagen in Urinproben wiedergefunden. Unverändertes Osimertinib wurde zu etwa 2% ausgeschieden, davon 0.8% im Urin und 1.2% in den Fäzes.
Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 44 Stunden.
Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6-fachen Bereichs (Fluktuation). Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.3 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=1367) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (25 bis 91 Jahre), Geschlecht (65% weiblich), ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten), Therapielinie und Raucherstatus (n=34 aktive Raucher, n=419 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit weniger als 20% Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 88 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 61 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >89 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde Serumalbumin als signifikantes Kovariat mit einer Veränderung von Osimertinib-AUCss von <30%gegenüber dem Albuminbereich von 29 bis 46 g/l (95%- bis 5%-Quantile) identifiziert im Vergleich zur AUCss für den medianen Serumalbumin-Ausgangswert von 39 g/l. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts oder des Serumalbumin-Ausgangswerts werden nicht als klinisch relevant angesehen.
Leberfunktionsstörungen
Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Osimertinib nach einer einzelnen Dosis von 80 mg TAGRISSO bei Patienten mit leichter (Child Pugh A, n=7) oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh B, n=5) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=10) untersucht. Verglichen mit der Exposition bei Patienten mit normaler Leberfunktionsstörung betrug das geometrische Mittel (90% KI) von AUC und Cmax für Osimertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 63.3% (47.3-84.5) resp. 51.4% (36.6-72.3) und bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung 68.4% (49.6-94.2) resp. 60.7% (41.6-88.6); bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung betrugen die AUC und Cmax für den Metaboliten AZ5104 66.5% (43.4-101.9) resp. 66.3% (45.3-96.9) und bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung 50.9% (31.7-81.6) resp. 44.0% (28.9-67.1). Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) oder leichter respektive moderater Leberfunktionsstörung und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, zeigte einen Einfluss auf Osimertinib in einer populationsbezogenen PK-Analyse. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie zeigten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min, n=7) nach einer einzelnen Dosis von 80 mg TAGRISSO im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min, n=8) eine 1.85-fache Erhöhung der AUC (90% KI: 0.94, 3.64) und eine 1.19-fache Erhöhung der Cmax (90% KI: 0.69, 2.07). In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 593 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 254 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 502 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Patienten mit einer CLcr unter oder gleich 10 ml/min waren nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.
Patienten mit Hirnmetastasen
In einer Mikrodosis PET Studie in EGFR mutationspositiven NSCLC Patienten (n=4) mit Hirnmetastasen war die Penetration der Blut-Hirnschranke und die Verteilung von Osimertinib im Hirn im Median nach Tmax 22 min erreicht und eine mittlere Cmax von 1.5% der intravenös verabreichten Dosis erreichte das Hirn. Diese Werte waren vergleichbar mit einer Studie in gesunden Probanden (n=7; Tmax: 11 min; Cmax: 2.2% der intravenös verabreichten Dosis erreichte das Hirn).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.