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Fachinformation zu YESCARTA®:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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Zusammensetzung

Wirkstoff:
YESCARTA (Axicabtagen-Ciloleucel) ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie. Zur Herstellung von YESCARTA werden körpereigene T-Zellen des Patienten entnommen und anschliessend ex vivo mittels retroviraler Transduktion modifiziert, um einen chimären Antigenrezeptor (CAR) zu exprimieren, der ein variables Maus-Anti-CD-19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit den CD28- und CD3-zeta-kostimulatorischen Domänen verbunden ist.
Hilfsstoff(e):
Cryostor CS10 (5% DMSO; Dextran 40).
Natriumchlorid
Humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, N-acetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionsdispersion.
Eine klare bis opake, weisse bis rote Zelldispersion in einem Einzel-Infusionsbeutel.
Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA enthält eine Dispersion von 0.4–2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1× 106–2× 106 Zellen/kg), mit maximal 2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

YESCARTA ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie und wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

Dosierung/Anwendung

Die YESCARTA-Therapie ist unter der Anleitung von Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren sind und die im Management von Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult sind. Die Gabe von YESCARTA muss in einer qualifizierten klinischen Einrichtung mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten Intensivstationen durch medizinisches Fachpersonal erfolgen, welches für die Gabe von YESCARTA geschult wurde. Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Anwendung verfügbar sein.
Dosierung
YESCARTA ist ein Arzneimittel zur einmaligen Infusion und nur für die autologe und intravenöse Anwendung vorgesehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Verfügbarkeit von YESCARTA muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird. Die Herstellung und Freigabe von YESCARTA dauert üblicherweise etwa 3-4 Wochen. Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit YESCARTA behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Vorbehandlung
·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von YESCARTA verabreicht werden. Es wird eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL und eine Thrombozytenzahl ≥75000/µL vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion empfohlen.
Klinische Beurteilung vor der YESCARTA Infusion
Die Behandlung mit YESCARTA sollte bei bestimmten Risikopatienten aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Prämedikation
·Es werden orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5 mg ca. 1 Stunde vor der YESCARTA-Infusion empfohlen.
·Die prophylaktische Anwendung systemischer Steroide wird nicht empfohlen, da diese die Aktivität von YESCARTA beeinflussen können.
Dosierung
Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1× 106-2× 106 Zellen/kg), mit maximal 2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
Überwachung
Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS), auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten in der qualifizierten klinischen Einrichtung zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.
Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
YESCARTA ist ausschliesslich zur autologen Anwendung mittels intravenöser Infusion vorgesehen.
YESCARTA darf nicht bestrahlt werden. Es darf kein Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte Zellen. Die Standard-Sicherheitsvorkehrungen zur Handhabung dieser Art von Arzneimitteln sind einzuhalten. Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise».
YESCARTA enthält humane Blutzellen. Medizinische Fachkräfte, die YESCARTA handhaben, müssen daher geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
Vorbereitung von YESCARTA
·Es ist zu verifizieren, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf der YESCARTA-Kassette übereinstimmt.
·Der YESCARTA-Produktbeutel darf nicht aus der Kassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
·Nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, ist der YESCARTA-Produktbeutel aus der Kassette zu nehmen.
·Es ist sicherzustellen, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Kassette mit den Informationen auf dem Etikett des Beutels übereinstimmen.
·Vor dem Auftauen ist der Produktbeutel auf Unversehrtheit des Behälters zu untersuchen. Wenn der Beutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Bestimmungen einzuhalten (alternativ kann direkt Kontakt mit Kite Konnect aufgenommen werden).
·Der Infusionsbeutel ist gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen in einen zweiten sterilen Beutel zu geben.
·YESCARTA ist bei ca. 37 °C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Beutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Beutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. YESCARTA darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
·Nach dem Auftauen kann YESCARTA bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden.
Verabreichung
·Nur zur autologen Anwendung.
·Vor der Infusion und während der Erholungsphase müssenTocilizumab und Notfallausrüstung zur Verfügung stehen.
·Es dürfen keine Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
·Für die Gabe von YESCARTA wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.
·Die Identität des Patienten muss erneut verifiziert werden, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem YESCARTA-Produktbeutel abzugleichen.
·Die Schläuche sind vor der Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen.
·Es ist der gesamte Inhalt des YESCARTA-Beutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe. YESCARTA ist nach dem Auftauen bei Raumtemperatur bis zu 3 Stunden stabil.
·Der Produktbeutel ist während der YESCARTA-Infusion sanft zu schütteln, um ein Verklumpen der Zellen zu vermeiden.
·Nachdem der gesamte Inhalt des Produktbeutels infundiert wurde, sind die Schläuche mit derselben Infusionsrate mit physiologischer Kochsalzlösung durchzuspülen, um sicherzustellen, dass die gesamte YESCARTA-Dosis appliziert wurde.
Patienten mit HIV-, HBV- und HCV-Infektion
Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.
Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens
Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von YESCARTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
25% der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter. Wirksamkeit und Sicherheit waren in allen Altersgruppen vergleichbar. Basierend auf diesen Daten ist für ältere Patienten keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
Leberfunktionsstörung
Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung») oder gegen einer der Substanzen, die als Gegenanzeigen in der Fachinformation für Fludarabin oder Cyclophosphamid aufgeführt sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Aufgrund der Risiken, die mit der YESCARTA-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
·Bestehende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschliesslich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.
·Aktive Entzündung oder unkontrollierte Infektion.
·Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD).
·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des Lymphoms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung oder klinischer Verschlechterung führt, nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion.
Mit YESCARTA behandelte Patienten sollen kein Blut und keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
YESCARTA ist ausschliesslich zur autologen Anwendung vorgesehen und darf unter keinen Umständen anderen Patienten verabreicht werden. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Infusionsbeutel und der Kassette von YESCARTA abgeglichen werden. Infundieren Sie YESCARTA nicht, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es können allergische Reaktionen unter YESCARTA-Infusion auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in YESCARTA zurückzuführen sein.
Begleiterkrankungen
Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder mitvorbestehender Einschränkung der Organfunktionen, insbesondere der Lunge, des Herzens, der Nieren oder der Leber aufgrund vorbestehender Erkrankungen, sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel, sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.
Zytokin-Freisetzungssyndrom
Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms 1 bis 12 Tage betrug (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten innerhalb von 2 Stunden nach der YESCARTA-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, (ein IL-6-Rezeptor-Blocker), verfügbar sind.
Überwachen Sie die Patienten nach der Infusion täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung mindestens 10 Tage lang auf Anzeichen und Symptome eines CRS. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
Empfehlen Sie den Patienten, sich für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, Nebenwirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter YESCARTA aufgetreten sind, zu lindern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden für mittelgradiges, schweres oder lebensbedrohliches CRS ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
YESCARTA darf nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen angewendet werden, bis diese Erkrankungen unter Kontrolle sind.
CRS ist bekanntermassen mit Endorgan-Dysfunktion (z.B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Ein niedriger Fibrinogenspiegel kann, insbesondere im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie, das Risiko für Blutungen erhöhen. Patienten mit medizinisch signifikanter Funktionsstörung des Herzens sollten gemäss den intensiv-medizinischen Standards behandelt werden, und es sind Massnahmen wie eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen.
Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschliesslich Infektion, ausgeschlossen werden. Führen Sie bei febriler Neutropenie eine Untersuchung auf eine Infektion durch und behandeln Sie die Erkrankung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Behandlungen.
Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen.
Tabelle 1. Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS

CRS-Schweregrad (a)

Tocilizumab

Steroide

Schweregrad 1
Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein).

n.v./n.z.

n.v./n.z.

Schweregrad 2
Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen auf diese an.
Sauerstoffbedarf <40% FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder einen Vasopressor in geringer Dosis anspricht, oder Organtoxizität 2. Grades (b).

Tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg).
Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden erneut verabreichen, wenn kein Ansprechen auf intravenöse Flüssigkeitsgabe oder auf eine Erhöhung der zusätzlichen Sauerstoffgabe erfolgt. Maximal 3 Dosen über 24-Stunden; maximal 4 Dosen verabreichen, wenn keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt.

Gemäss Schweregrad 3 behandeln, wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt.

Schweregrad 3
Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an.
Sauerstoffbedarf ≥40% FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminitis 4. Grades.

Gemäss Schweregrad 2

Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason-Dosis (z.B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen.
Anwendung von Kortikosteroiden fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 (siehe unten) behandeln.

Schweregrad 4
Lebensbedrohliche Symptome
Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis).

Gemäss Schweregrad 2

Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln.
Wenn keine Besserung eintritt oder sich der Zustand verschlechtert, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen.

n.v./n.z. = nicht verfügbar/nicht zutreffend
(a) Lee et al 2014
(b) Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab
Neurologische Unerwünschte Wirkungen
Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen zu überwachen (Tabelle 2). Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion zumindest einmal täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizität überwacht werden. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der unerwünschten Wirkung, in Erwägung zu ziehen.
Patienten mit neurologischen Toxizitäten vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden.
Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit YESCARTA behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2 unten).
Tabelle 2. Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen

Einstufung
Bewertung

Gleichzeitiges CRS

Kein gleichzeitiges CRS

Schweregrad 2

Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen.
Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt, Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen, wenn nicht bereits andere Kortikosteroide gegeben werden. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen.

Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen.
Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen.

Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.

Schweregrad 3

Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen.
Zusätzlich Dexamethason 10 mg intravenös mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Dosis alle 6 Stunden wiederholen. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen.

Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös applizieren.
Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen.

Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.

Schweregrad 4

Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen.
Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös zusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös über 2 weitere Tage fortführen; wenn eine Besserung eintritt, wie oben beschrieben behandeln.

Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln.

Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.

Infektionen und febrile Neutropenie
Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit YESCARTA beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind vor, während und nach der YESCARTA-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung sind antimikrobielle Wirkstoffe prophylaktisch anzuwenden. Nach der YESCARTA-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet. Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen, einzuleiten.
Virusreaktivierung
Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichtete Arzneimitteln behandelt werden. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
Länger anhaltende Zytopenien
Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und YESCARTA-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln. Nach YESCARTA-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Überwachen Sie das Blutbild nach der YESCARTA-Infusion.
Hypogammaglobulinämie
Da YESCARTA einen Anti-CD19 chimären Antigenrezeptor enthält, kann bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt werden, eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit YESCARTA behandelten Patienten sehr häufig beobachtet. Überwachen Sie die Immunglobulinkonzentrationen nach der Behandlung mit YESCARTA und handhaben Sie diese durch vorbeugende Massnahmen gegen Infektionen, antibiotische Prophylaxe und Immunglobulinersatztherapie.
Lebendimpfstoffe:
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der YESCARTA-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der YESCARTA-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit YESCARTA nicht empfohlen.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit YESCARTA behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv des behandelten Malignoms entwickeln. Es ist eine lebenslange Überwachung auf sekundäre Malignome durchzuführen. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, ist das Unternehmen zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der YESCARTA-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.
Frühere Anti-CD19-Therapie
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten vor, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. YESCARTA wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO empfohlenen Tageshöchstmenge von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien zur Erfassung von Interaktionen mit YESCARTA durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Verhütung
Auf der Grundlage der Fachinformation für Fludarabin und Cyclophosphamid sind gebärfähige Frauen anzuweisen, während der Vorbereitung auf die Chemotherapie sowie mindestens 6 Monate lang nach der YESCARTA-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten, können Sie den Fachinformationen zu Fludarabin und Cyclophosphamid entnehmen.
Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung über 6 Monate hinaus nach einer Behandlung mit YESCARTA auszusprechen.
Männer sind anzuweisen, während der Vorbereitung auf die Chemotherapie sowie mindestens 6 Monate lang nach der YESCARTA-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit YESCARTA durchgeführt, um zu beurteilen, ob es bei Gabe an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe «Präklinische Daten»).
Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen muss vor Beginn der YESCARTA-Therapie ermittelt werden.
Es ist nicht bekannt, ob YESCARTA potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird YESCARTA bei Schwangeren nicht empfohlen, und eine Schwangerschaft nach der YESCARTA-Infusion ist mit dem behandelnden Arzt bzw. Ärztin zu besprechen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob YESCARTA in die Muttermilch übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für den gestillten Säugling informiert werden.
Fertilität
Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von YESCARTA auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

YESCARTA hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Nach der YESCARTA-Infusion ist mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen abzusehen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (58%) und Infektionen (39%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 31%, 27% bzw. 17% der Patienten auf.
Erfahrungen aus klinischen Studien
In einer einarmigen Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit YESCARTA behandelt. Es wurden sieben Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2 behandelt (N = 108).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 56% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind unter anderem Enzephalopathie (22%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (16%), bakterielle Infektionen (6%), febrile Neutropenie (6%), Virusinfektionen (5%) und Pyrexie (5%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), Zytokin-Freisetzungssyndrom (11%), bakterielle Infektionen (9%), Aphasie (7%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%) und Hypertonie (6%).
Zusammenfassung der Unerwünschten Wirkungen
Die berichteten unerwünschten Wirkungen sind nachstehend aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (28%), Virusinfektionen (21%), Bakterielle Infektionen (15%).
Häufig: Pilzinfektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Leukopenie (96%), Neutropenie (94%), Anämie (65%), Thrombozytopenie (56%).
Häufig: Koagulopathie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndrom (93%), Hypogammaglobulinämie (16%).
Häufig: Überempfindlichkeit, Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Hypophosphatämie (91%), Appetit vermindert (41%), Hyponatriämie (23%), Gewichtsverminderung (15%), Dehydration (11%).
Häufig: Hypokalzämie, Hypoalbuminämie
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig: Delirium (17%), Angst (11%).
Häufig: Insomnie.
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%).
Häufig: Ataxie, Neuropathie, Krampfanfall, Dyskalkulie, Myoklonus.
Herzerkrankungen:
Sehr häufig: Tachykardie (29%), Arrhythmie (18%).
Häufig: Herzstillstand, Herzinsuffizienz.
Gefässerkrankungen:
Sehr häufig: Hypotonie (27%), Hypertonie (15%).
Häufig: Thrombose, Capillary leak syndrome.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig: Husten (29%), Dyspnoe (17%), Hypoxie (14%), Pleuraerguss (13%).
Häufig: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Durchfall (35%), Übelkeit (31%), Erbrechen (24%), Verstopfung (20%), Abdominalschmerz (15%), Mundtrockenheit (11%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Ausschlag.
Hepatobiliäre Erkrankungen
Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht (12%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (10%).
Häufig: Bilirubin erhöht.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Motorische Funktionsstörung (17%), Schmerz in einer Extremität (17%), Rückenschmerz (14%), Arthralgie (10%), Muskelschmerz (10%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Niereninsuffizienz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Müdigkeit (43%), Pyrexie (39%), Ödem (20%), Schüttelfrost (19%).
Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
Zytokin-Freisetzungssyndrom
CRS trat bei 93% der Patienten auf; bei 11% davon trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 2 Tage (Spanne 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage, mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen. Achtundneunzig Prozent (98%) der Patienten erholten sich vom CRS.
Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS sind Pyrexie (83%), Hypotonie (44%), Hypoxie (23%), Tachykardie (24%) und Schüttelfrost (20%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schliessen akute Nierenschädigung, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Capillary leak syndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Neurologische unerwünschte Wirkungen
Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 67% der Patienten auf; bei 32% davon traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 5 Tage (Spanne 1 bis 17 Tage). Die mediane Dauer betrug 13Tage, mit einer Spanne von 1 bis 191 Tagen. Alle Patienten erholten sich von den neurologischen unerwünschten Wirkungen, mit Aussnahme von 4 Patienten, die zum Zeitpunkt des Todes fortlaufende neurologische Ereignisse hatten; die Todesfälle waren auf andere Ursachen zurückzuführen.
Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%) und Delirium (17%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (22%), Aphasie (4%), Delirium (4%) und Krampfanfälle (1%), berichtet. Bei einem Patient trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, prophylaktischer DVT-Verabreichung von Heparin und anhaltender bakterieller Sepsis auftrat.
Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Infektionen und febrile Neutropenie
Febrile Neutropenie wurde bei 36% der Patienten nach Infusion von YESCARTA beobachtet. In ZUMA-1 traten Infektionen bei 39% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 26% der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 19%, 9% bzw. 6% der Patienten auf. Der häufigste Infektionsort waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Länger anhaltende Zytopenien
Neutropenie (einschliesslich febriler Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 80%, 45% bzw. 40% der Patienten auf. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 26%, 24% bzw. 10% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypogammaglobulinämie
In ZUMA-1 trat eine Hypogammaglobulinämie bei 16% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunogenität
Die Immunogenität von YESCARTA wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Keiner der mit YESCARTA behandelten Patienten entwickelte nach der Infusion de-novo Antikörper.
In ZUMA-1 zeigten 3% der Patienten (3 von 101) initiale und anhaltende niedrige Werte an Anti-FMC 63-Antikörpern. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von YESCARTA oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von YESCARTA bei solchen Patienten beinflusst wurde.

Überdosierung

Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Überdosierung mit YESCARTA vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: noch nicht zugewiesen
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismus
YESCARTA, ein Arzneimittel zur Immuntherapie mit genetisch modifizierten autologen T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zur Apoptose und Nekrose der CD19 exprimierenden Zielzellen.
Pharmakodynamik
In Phase 2 von ZUMA-1 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der YESCARTA-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von YESCARTA ist nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Unter 73 Patienten mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 40% nachweisbare B-Zellen; die bei einer Mehrheit der Patienten zu Studienbeginn beobachtete B-Zell-Aplasie wurde auf frühere Therapien zurückgeführt. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 20% hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3 und 22% nachweisbare B-Zellen im Monat 6.
Die Initiierung der B-Zell-Wiederherstellung wurde erstmals im Monat 9 festgestellt, als 56% der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Dieser Trend der B-Zell-Wiederherstellung setzte sich im Laufe der Zeit fort, da 64% der Patienten im Monat 18 nachweisbare B-Zellen hatten und 77% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten. Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten nach dem Fortschreiten nicht weiterverfolgt werden mussten; daher waren die Mehrzahl der Patienten mit auswertbaren Proben Responder.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Studie ZUMA-1, Phase 1 und 2
Insgesamt wurden 108 Patienten (7 Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2) mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-1/2-Studie mit YESCARTA behandelt.
Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016: Patienten mit DLBCL in der ZUMA-1 Studie schlossen Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL, Patienten mit anderen DLBCL-Subtypen sowie Patienten mit high-grade-B-Zell-Lymphom (HGBCL) ein. Dies beruht auf einer retrospektiven, post-hoc Analyse eines Teils der Patienten per «independent pathology review». 47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2- und BCL-6-Status evaluiert werden. Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Überexpression von sowohl MYC- als auch BCL-2-Protein) festgestellt; 5 Patienten hatten ein HGBCL mit MYC-, BCL-2- oder BCL-6-Gen-Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit) oder 3 Genen (triple hit)); bei 2 Patienten wurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBCL festgestellt. Aufgrund der kleinen Anzahl von HGBCL Patienten kann keine Schlussfolgerung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Patientenpolulation gezogen werden. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar. 49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.
Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und wiesen eine refraktäre Erkrankung auf; diese war definiert als progrediente Erkrankung (progressive disease, PD) oder stabile Erkrankung (stable disease, SD) als bestes Ansprechen auf die zuletzt angewendete Therapielinie, oder aber Progression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT). Patienten, die gegenüber einer Chemotherapie refraktär sind oder nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien ein Rezidiv aufweisen, sind im Allgemeinen nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) geeignet.
Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-Antikörper sowie einem Anthracyclin enthaltenden Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem ZNS-Lymphom, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer Ejektionsfraktion des Herzens von weniger als 50%, Sauerstoffsättigung von weniger als 92% bei Raumluft oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, warenausgeschlossen.. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 27,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapharese unterzogen wurden, mITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die YESCARTA erhielten.
Demographische Daten der modifizierten intent-to-treat (mITT) Population
Das mediane Alter der mITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre); 67% waren Männer, 86% waren weiss, 3% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 42% ECOG 0 und bei 58% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 76% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 21% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
Demographische Daten der intent-to-treat (ITT) Population
Das mediane Alter der ITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre), 69% waren Männer, 85% waren weiss, 4% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 41% ECOG 0 und bei 59% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 77% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 20% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörpcherchen von ≥1× 103/μL (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μL, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µL und einem Thrombozytenwert von ≥75,000/μL zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
ZUMA-1 Phase 2
Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch die Prüfärzte. Die sekundären Endpunkte beinhalteten objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurde vorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 Patienten getestet wird; diese war signifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20% (p <0,0001).
In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärtze (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17.4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5 und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4 und 50,5%.
Eine kleine explorative Kohorte von ZUMA-1 untersuchte die Auswirkungen einer prophylaktischen Behandlung mit Tocilizumab und Levetiracetam. Diese prophylaktische Massnahme hat das Nutzen-Risiko-Verhältnis von YESCARTA nicht verbessert und wird daher nicht empfohlen.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-1 (24-Monats-Analyse)

Alle Leukapheresierten (ITT)
Cohort 1 + 2
(N = 111)

Alle Behandelten mITT
Cohort 1 + 2
(N = 101)

Bewertung unabhängige Prüfungskommision

Bewertung Prüfarzt

Bewertung unabhängige Prüfungskommision

Bewertung Prüfarzt

ORR (%) [95% KI]

68 (58, 76)

77 (69, 85)

74 (65, 82)

83 (74, 90)

CR (%)

50

55

54

58

PFS (Monate) [95% KI]

9.5 (6.1, 15.4)

6.2 (4.0, 12.4)

9.1 (5.7, n.a.)

5.9 (3.3, 15.0)

Dauer des Ansprechensa, Median (95% KI) in Monaten

n.a. (10.9, n.a.)

9.0 (3.9, n.a.)

n.a. (10.9, n.a.)

9.0 (3.9, n.a.)

Dauer des Ansprechens, CR, Median (95% KI) in Monaten

n.a. (n.a., n.a.)

Nicht verfügbar

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (12.9, n.a.)

Dauer des Ansprechens, PR, Median (95% KI) in Monten

2.1 (1.3, 11.1)

Nicht verfügbar

2.1 (1.3, 11.1)

1.9 (1.3, 2.1)

Mediane Nachbeobachtungszeit (Monate)

27.1

Minimale Nachbeobachtungszeit (Monate)

22.9

Gesamtüberleben (OS), Median (Monate) [95% KI]

17.4 (11.6, NE)

NE (12.8, NE)

6 Monate OS (%) [95% KI]

81.1 (72.5, 87.2)

79.2 (69.9, 85.9)

12 Monate OS (%) [95% KI]

59.5 (49.7, 67.9)

60.4 (50.2, 69.2)

24 Monate OS (%) [95% KI]

47.7 (38.2, 56.7)

50.5 (40.4, 59.7)

n.a.=Nicht abschätzbar
a Die Dauer des Ansprechens und PFS waren zum Zeitpunkt der SZT für Teilnehmer zensiert, die die SZT während des Ansprechens erhielten
Hinweis: mITT war definiert als alle Patienten, die YESCARTA in einer Mindestdosis von 1× 106 CAR-T-Zellen/kg erhielten

Pharmakokinetik

Absorption
Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 8-15 Tage nach der YESCARTA-Infusion auf. Die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) lag bei 38.3 Zellen/µl (Spanne: 0,8–1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0–167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
Die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut stand in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Cmax-Konzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n=73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n=23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n=73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n=23) (557,1 Tage × Zellen/μl vs. 222,0 Tage × Zellen/μl). Der mediane Tmax betrug 8 Tage für Responder und Non-Responder.
Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 13 von 34 Patienten im fortlaufenden Ansprechen nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 21 von 34 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten.
Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n=44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUC(0-28d) bzw. Cmax, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n=57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n=26), 217% und 155% mehr AUC(0-28d) und Cmax als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n=75).
Distribution
Es liegen keine Daten vor.
Metabolismus
Es liegen keine Daten vor.
Elimination
YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Bereich: 0.000 to 28.410 Zellen/μL). Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet.
Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 13 von 34 Patienten im fortlaufenden Ansprechen nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 21 von 34 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter (Spanne: 23–76 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0–28 sowie auf die Cmax von YESCARTA. Untersuchungen zu Leber- und Nierenfunktionsstörung mit YESCARTA wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

YESCARTA enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen, welche spezifisch mit dem humanen CD19 reagieren; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die den toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts präzise Rechnung tragen können. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien in der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität mit YESCARTA durchgeführt.
Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen von YESCARTA auf die Fertilität, Fortpflanzung und Entwicklung durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
YESCARTA ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (<-150 °C) aufbewahrt wird.
YESCARTA ist nach vollständigem Auftauen bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zu 3 Stunden stabil. Um sicherzustellen, dass die Stabilität nach dem Auftauen aufrechterhalten wird, muss die YESCARTA-Infusion innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der YESCARTA-Infusion soll 30 Minuten nicht überschreiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Das aufgetaute Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
YESCARTA-Beutel müssen in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (<-150 °C) aufbewahrt werden und gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass dem Patienten teilungsfähige, lebende autologe Zellen verabreicht werden.
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung
Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.
Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte Zellen. Die für diese Arzneimittel lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit sind für nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien zu beachten. Dieses Arzneimittel kann potenziell infektiös sein (z.B. HIV, HBV oder HCV). Das medizinische Fachpersonal muss Sicherheitsvorkehrungen für die Handhabung und Entsorgung des Arzneimittels treffen. Handschuhe sind erforderliche persönliche Schutzausrüstung für die Verabreichung von YESCARTA. Bei der Dekontamination von Oberflächen und der Beseitigung von ausgelaufenem Produkt im Zusammenhang mit YESCARTA sind die vor Ort geltenden Bestimmungen für die biologische Sicherheit einzuhalten.

Zulassungsnummer

66986 (Swissmedic).

Packungen

YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2× 108 Zellen/68 ml [A]
YESCARTA wird in einem Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung geliefert.
Es wird jeweils ein Beutel für die Kryolagerung einzeln in einer Versandkassette verpackt.

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

April 2019.

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