InteraktionenEinfluss von Fostemsavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
Substrate der Transporter OATP1B1, OATP1B3 und BCRP
Temsavir hemmte in vitro organische Anionentransporter Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3 (IC50 = 32 bzw. 16 μM). Ausserdem hemmten Temsavir und seine beiden Metaboliten (BMS-646915 und BMS-930644) das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) (IC50 = 12, 35 bzw. 3,5 bis 6,3 μM). Aufgrund dieser Daten wird erwartet, dass Temsavir die Exposition von Arzneistoffen, die Substrate von OATP1B1/3 oder BCRP sind, erhöhen kann.
Daher werden für bestimmte Statine Dosisanpassungen und/oder eine vorsichtige Dosistitration empfohlen.
Substrate von CYP3A4
In-vitro Daten zufolge hemmte BMS-930644 CYP3A4 mit IC50-Werten von <10 μM. In klinischen Studien sind die zirkulierenden Konzentrationen von BMS-930644 jedoch niedrig [Cmax von ca. 458 ng/mL (~1 μM) mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich], so dass eine klinisch relevante Interaktion unwahrscheinlich ist.
Die gleichzeitige Verabreichung von Fostemsavir mit Substraten von CYP3A4 (z.B. Maraviroc) zeigte eine leichte Hemmung von CYP3A4. Dieser Anstieg der Exposition ist jedoch nicht klinisch relevant.
Substrate der Transporter MATE1/2 - K und OCT1/2
In-vitro-Daten zufolge hemmten Temsavir und seine beiden Metaboliten (BMS-930644 und BMS-646915) das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1/2-K.
BMS-930644 hemmte OCT1 mit IC50-Werten von <10 μM. Klinisch relevante Interaktionen sind jedoch unwahrscheinlich.
Andere Interaktionen
Aufgrund der In-vitro- und klinischen Interaktionsdaten ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit Substraten von Cytochrom P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6), Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (z.B. UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), P-Glycoprotein (P-gp), Multidrug-Resistenz-Protein (MRP)2, Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), Natriumtaurocholat cotransportierendem Polypeptid (NTCP), organischen Anionentransportern (OAT)1 und OAT3 und dem organischen Kationentransporter OCT2 nicht mit relevanten Interaktionen zu rechnen.
Ausserdem bewirkte Temsavir in vitro keine Induktion der CYP-Enzyme.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Temsavir
Temsavir ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber nicht von OATP1B1 oder OATP1B3. Seine Biotransformation in die beiden Metaboliten BMS-646915 und BMS-930644 wird durch nicht identifizierte Esterasen (36,1%) und das CYP3A4-Enzym (21,2%) vermittelt. Die Temsavir-Exposition kann durch die Modulatoren von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP-Aktivität beeinflusst werden.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Starke Induktoren von CYP3A4
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin wurde eine signifikante Reduktion der Plasmakonzentrationen von Temsavir beobachtet. Deutliche Reduktionen der Plasmakonzentrationen von Temsavir könnten auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit anderen starken CYP3A-Induktoren auftreten und zu einem Verlust des virologischen Ansprechens führen (siehe Kontraindikationen).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Grazoprevir
Temsavir kann die Grazoprevir-Plasmakonzentrationen in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen, verursacht durch die OATP1B1/3-Hemmung durch Temsavir (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Weitere Interaktionen
Mittelstarke Induktoren von CYP3A4
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifabutin und Etravirin) wurde eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Temsavir beobachtet. Limitierte klinische Daten zur Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin legen nahe, dass das virologische Ansprechen nicht nachteilig beeinflusst wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen mittelstarken Induktoren liegen keine Daten vor, weshalb ein Einfluss auf das virologische Ansprechen nicht ausgeschlossen ist. Daher sollte die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung geprüft werden.
Arzneimittel die das QT-Intervall verlängern
Die gleichzeitige Verabreichung von Rukobia mit einem Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöhen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Verwenden Sie Rukobia mit Vorsicht, wenn Sie es zusammen mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes anwenden.
Inhibitoren von CYP3A
Fostemsavir kann aufgrund der Ergebnisse der klinischen Interaktionsstudien mit Cobicistat und Ritonavir ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit starken CYP3A4-, BCRP- und/oder Pgp-Hemmern (wie Clarithromycin, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol) verabreicht werden.
Ausgewählte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte ( "geometric mean ratio" (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und/oder des Potenzials von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder eines Wirksamkeitsverlusts.
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Wirkstoff nach Auswirkungen auf die Arzneimittelko Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
therapeutischem nzentration GMR (90% Kl)
Gebiet (Dosierungssc (Möglicher Interaktionsmechanismus)
hema)
Antivirale Wirkstoff
e gegen HIV-1
Entry-Inhibitoren: Temsavir Cmax 1.13 (0.962, 1.32) Für keinen der Arzneistoffe ist eine
Maraviroc (MVC) AUC 1.10 (0.993, 1.23)Cτ 0.901 Dosisanpassung erforderlich.
(300 mg 2x täglich) (0.691, 1.17)
MVC AUC 1.25 (1.08, 1.44)
Cmax 1.01 (0.844, 1.20) Cτ 1.37
(1.26, 1.48)
Integrase-Inhibitor: Temsavir ↔* RAL ↔* Für keinen der Arzneistoffe ist eine
Raltegravir (RAL) Dosisanpassung erforderlich.
(400 mg 2x täglich)
Nicht-nukleosidische Temsavir ↓
r Reverse-Transkript
ase-Hemmer:
Efavirenz (EFV) Diese Interaktion wurde nicht Es ist zu erwarten, dass Efavirenz die
untersucht Erwartet: Abnahme der Plasmakonzentrationen von Temsavir
Temsavir Exposition (Induktion von senkt. Es wird keine Dosisanpassung
CYP3A Enzymen) empfohlen, aber die Notwendigkeit der
gleichzeitigen Anwendung sollte geprüft
werden (siehe weitere Interaktionen/Mitte
lstarke Induktoren von CYP3A4)
Nicht-nukleosidische Temsavir AUC 0.502 (0.442, 0.571) Etravirin senkte die Plasmakonzentratione
r Reverse-Transkript Cmax 0.516 (0.454, 0.587) Cτ 0.483 n von Temsavir. Diese Reduktion ist
ase-Hemmer: Etraviri (0.324, 0.720) (Induktion von basierend auf limitierten Daten klinisch
n (ETR) ohne geboost CYP3A Enzymen) nicht relevant. Es wird keine
ete Protease-Hemmer Dosisanpassung empfohlen.
(200 mg 2x täglich)
ETR AUC 1.11 (1.05, 1.17) Cmax
1.11 (1.04, 1.19) Cτ 1.14 (1.08,
1.21)
Nicht-nukleosidische Temsavir ↓ Diese Interaktion wurde Es ist zu erwarten, dass Nevirapin die
r Reverse-Transkript nicht untersucht Erwartet: Abnahme Plasmakonzentrationen von Temsavir
ase-Hemmer: Nevirapi der Temsavir Exposition (Induktion senkt. Es wird keine Dosisanpassung
n (NVP) von CYP3A Enzymen) empfohlen, aber die Notwendigkeit der
gleichzeitigen Anwendung sollte geprüft
werden (siehe weitere Interaktionen/Mitte
lstarke Induktoren von CYP3A4).
Nukleosidischer Temsavir AUC 1.00 (0.910, 1.11) Für keinen der Arzneistoffe ist eine
Reverse-Transkriptas Cmax 0.986 (0.861, 1.13) Cτ 1.13 Dosisanpassung erforderlich.
e-Hemmer: Tenofovir (0.773, 1.66)
(TDF) (300 mg 1x
täglich)
TDF AUC 1.19 (1.12, 1.25) Cmax
1.18 (1.12, 1.25) Cτ 1.28 (1.20,
1.38) (Hemmung von P-gp und/oder
BCRP)
Nukleosidischer TAF ↑ Im Hinblick auf Dosisanpassungen,
Reverse-Transkriptas beachten Sie die vollständigen
e-Hemmer: Verschreibungsinformationen für
Arzneimittel mit TAF bei gleichzeitiger
Verabreichung.
Tenofoviralafenamid Diese Interaktion wurde nicht
(TAF) untersucht
Erwartet: Temsavir dürfte die
Plasmakonzentrationen von
Tenofoviralafenamid erhöhen
(Hemmung von OATP1B1/3 und/oder
BCRP)
Pharmakokinetischer Temsavir AUC 1.93 (1.75, 2.12) Eine Dosisanpassung ist nicht
Verstärker (Booster) Cmax 1.71 (1.54, 1.90) Cτ 2.36 erforderlich.
: Cobicistat (COBI) (2.03, 2.75) (Hemmung von CYP3A
(150 mg 1x täglich) Enzymen, P-gp und/oder BCRP)
Pharmakokinetischer Temsavir AUC 1.45 (1.29, 1.61) Für keinen der Arzneistoffe ist eine
Verstärker: Ritonavi Cmax 1.53 (1.31, 1.79) Cτ 1.44 Dosisanpassung erforderlich.
r (100 mg 1x täglich (1.00, 2.08) (Hemmung von CYP3A
) Enzymen und P-gp) RTV ↔
Protease-Hemmer: Temsavir AUC 1.54 (1.44, 1.65) Für keinen der Arzneistoffe ist eine
Atazanavir (ATV)/Rit Cmax 1.68 (1.58, 1.79) Cτ 1.57 Dosisanpassung erforderlich.
onavir (RTV) (300 (1.28, 1.91) (Hemmung von CYP3A
mg/100 mg 1x täglich Enzymen und P-gp) ATV AUC 1.09
) (1.03, 1.15) Cmax 1.03 (0.963,
1.10) Cτ 1.19 (1.10, 1.30) RTV AUC
1.07 (1.03, 1.10) Cmax 1.02
(0.957, 1.09) Cτ 1.22 (1.12, 1.32)
Protease-Hemmer: Temsavir AUC 1.97 (1.78, 2.18) Eine Dosisanpassung ist nicht
Darunavir (DRV)/Cobi Cmax 1.79 (1.62, 1.98) Cτ 2.24 erforderlich.
cistat (800 mg/150 (1.75, 2.88) (Hemmung von CYP3A
mg 1x täglich) Enzymen, P-gp und/oder BCRP)
Protease-Hemmer: Temsavir AUC 1.63 (1.42, 1.88) Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für
Darunavir (DRV)/Rito Cmax 1.52 (1.28, 1.82) Cτ 1.88 keinen der Arzneistoffe eine
navir (600 mg/100 (1.09, 3.22) (Hemmung von CYP3A Dosisanpassung erforderlich.
mg 2x täglich) Enzymen und P-gp) DRV AUC 0.944
(0.894, 0.996) Cmax 0.983 (0.931,
1.04)Cτ 0.948 (0.865, 1.04) RTV
AUC 1.15 (0.992, 1.33) Cmax 0.995
(0.856, 1.16) Cτ 1.19 (1.06, 1.35)
Protease-Hemmer: Temsavir AUC 1.34 (1.17, 1.53) Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für
Darunavir (DRV)/Rito Cmax 1.53 (1.32, 1.77) Cτ 1.33 keinen der Arzneistoffe eine
navir + Etravirin (0.980, 1.81) Darunavir AUC 0.938 Dosisanpassung erforderlich.
(600 mg/100 mg/200 (0.888, 0.991)Cmax 0.954 (0.903,
mg 2x täglich) 1.01) Cτ 0.881 (0.769, 1.01)
Ritonavir AUC 1.09 (0.979, 1.22)
Cmax 1.14 (0.960, 1.35) Cτ 1.07
(0.972, 1.17) Etravirin AUC 1.28
(1.20, 1.36) Cmax 1.18 (1.10,
1.27) Cτ 1.28 (1.18, 1.39)
Sonstige Wirkstoffe
Androgen Rezeptor Temsavir ↓ Nicht untersucht Die gleichzeitige Anwendung von
Inhibitor Enzalutami Erwartet: Signifikante Abnahme der Fostemsavir ist kontraindiziert
d Temsavir Exposition verursacht
durch starke CYP3A Induktion
(Induktion von CYP3A Enzymen)
Antikonvulsiva: Temsavir ↓ Nicht untersucht Die gleichzeitige Anwendung von
Carbamazepin Phenyto Erwartet: Signifikante Abnahme der Fostemsavir ist kontraindiziert
in Temsavir Exposition verursacht
durch starke CYP3A Induktion
(Induktion von CYP3A Enzymen)
Antineoplastische Temsavir ↓ Nicht untersucht Die gleichzeitige Anwendung von
Mittel: Mitotan Erwartet: Signifikante Abnahme der Fostemsavir ist kontraindiziert
Temsavir Exposition verursacht
durch starke CYP3A Induktion
(Induktion von CYP3A Enzymen)
Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC 1.30 (1.17, 1.45) Eine Dosisanpassung ist nicht
(8/2 bis 24/6 mg Cmax 1.24 (1.06, 1.46) erforderlich.
1x täglich)
Norbuprenorphin AUC 1.39 (1.16,
1.67) Cmax 1.24 (1.03, 1.51)
Methadon (40 – 120 Methadon R-Methadon AUC 1.13 Eine Dosisanpassung ist nicht
mg 1x täglich) (1.07, 1.19) Cmax 1.15 (1.11, 1.20) erforderlich.
S-Methadon AUC 1.15 (1.09, 1.21)
Cmax 1.15 (1.10, 1.19)
H2-Rezeptor-Antagoni Temsavir AUC 1.04 (0.867, 1.25) Bei einer Kombination mit Arzneistoffen,
sten: Famotidin (40 Cmax 1.01 (0.845, 1.21) Cτ 0.903 die den pH-Wert des Magens erhöhen, ist
mg Einzeldosis, 2 h (0.636, 1.28) keine Dosisanpassung erforderlich.
vor Fostemsavir
verabreicht)
Orale Kontrazeptiva: EE AUC 1.40 (1.29, 1.51) Cmax 1.39 Für Hormontherapien, die Ethinylestradiol
Ethinylestradiol (1.28, 1.51) (Hemmung von CYP (EE) enthalten, sollte die tägliche
(EE) (30 µg 1x Enzymen und/oder BCRP) Gesamtdosis von Ethinylestradiol 30 µg
täglich) nicht übersteigen. Vorsicht ist
besonders bei Patienten geboten mit
zusätzlichen Risikofaktoren für
thromboembolische Ereignisse (siehe
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Norethindronacetat NE AUC 1.08 (1.03, 1.14) Cmax 1.08 Eine Dosisanpassung für NE ist nicht
(NE) (1.5 mg 1x (1.01, 1.16) erforderlich.
täglich)
Rifabutin (300 mg Temsavir AUC 0.698 (0.642, 0.760) Rifabutin senkte die Plasmakonzentratione
1x täglich) Cmax 0.732 (0.647, 0.829) Cτ 0.594 n von Temsavir. Es wird keine
(0.461, 0.766) (Induktion von Dosisanpassung empfohlen, aber die
CYP3A Enzymen) Notwendigkeit der gleichzeitigen
Anwendung sollte geprüft werden (siehe
weitere Interaktionen/Mittelstarke
Induktoren von CYP3A4).
Rifabutin + Ritonavi TemsavirAUC 1.66 (1.52, 1.81) Cmax Ritonavir erhöhte bei gleichzeitiger
r (150 mg/100 mg 1x 1.50 (1.38, 1.64) Cτ 2.58 (1.95, Verabreichung mit Rifabutin die
täglich) 3.42) Plasmakonzentrationen von Temsavir. Eine
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Rifampicin (600 mg Temsavir AUC 0.181 (0.163, 0.200) Die gleichzeitige Verabreichung von
1x täglich) Cmax 0.241 (0.208, 0.279) Fostemsavir und Rifampicin ist
(Induktion von CYP3A Enzymen) kontraindiziert.
HMG-CoA-Reduktase Rosuvastatin AUC 1.69 (1.44, 1.99) Verabreichung der niedrigstmöglichen
Hemmer: Rosuvastatin Cmax 1.78 (1.52, 2.09) (OATP1B1/3- Anfangsdosis von Rosuvastatin bei
(10 mg Einzeldosis) und/oder BCRP-Hemmung durch sorgfältiger Überwachung auf Statin
Atorvastatin Temsavir) assoziierte unerwünschte Wirkungen.
Pitavastatin Fluvast Obwohl dies nicht untersucht wurde, ist
atin Simvastatin die niedrigst-mögliche Anfangsdosis von
anderen Statinen zu verabreichen, die
Substrate von OATP1B1/3 und/oder BCRP
darstellen. Dabei sind die mit
HMG-CoA-Reduktase-Hemmern verbundenen
unerwünschten Ereignisse sorgfältig zu
überwachen.
Pravastatin Pravastatin ↔ Obwohl dies nicht untersucht wurde, wird
nicht mit klinisch relevanten Erhöhungen
der Plasmakonzentrationen von
Pravastatin gerechnet, da es kein
Substrat von BCRP ist. Eine
Dosisanpassung dürfte nicht erforderlich
sein.
Direkt wirkende Grazoprevir ↑ Nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von
antivirale Mittel Erwartet: Temsavir könnte die Fostemsavir mit Elbasvir/Grazoprevir
gegen das Hepatitis- Plasmakonzentrationen von wird nicht empfohlen, da erhöhte
C-Virus (HCV DAAs): Grazoprevir auf ein klinisch Konzentrationen von Grazoprevir das
Elbasvir/Grazoprevir relevantes Ausmass erhöhen, was Risiko für ALT-Anstiege erhöhen.
auf die Hemmung von OATP1B1/3
durch Temsavir zurückzuführen ist.
Sofosbuvir Ledipasvi HCV DAA ↑ Nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht
r Velpatasvir Temsavir könnte die Plasmakonzentra erforderlich.
Voxilaprevir Ombitas tionen anderer HCV DAAs erhöhen.
vir Paritaprevir
Dasabuvir Glecaprevi
r Pibrentasvir
Daclatasvir
Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve; Cmax= höchste gemessene Konzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls.
* = durch studienübergreifende Vergleiche mit historischen pharmakokinetischen Daten.
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