Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg und höher (n = 3156) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 8.25 Monate (Bereich: 0.2 bis 76.0 Monate).
-Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (70.8%), Erschöpfung (56.4%), Anämie (38.3%), Erbrechen (37.4%), Neutropenie (37.6%), verminderter Appetit (35.5%), Alopezie (35.5%), Obstipation (31.5%), Diarrhoe (31.5%), Transaminasen erhöht (26.2%), Thrombozytopenie (25.9%), Leukopenie (23.4%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (22.7%).
-Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.0%), Pneumonie (2.2%), Erbrechen (1.5%), Anämie (1.4%), Übelkeit (1.3%), Erschöpfung (1.1%), verminderter Appetit (1.1%) und Thrombozytopenie (1.0%).
-Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (20.8%), Anämie (13.6%), Erschöpfung (8.1%), Leukopenie (7.8%), Thrombozytopenie (6.7%), Übelkeit (5.1%), Lymphopenie (4.6%), Hypokaliämie (4.1%), Transaminasen erhöht (3.6%), verminderter Appetit (3.0%), Erbrechen (2.3%), Diarrhoe (2.3%), Pneumonie (1.7%), febrile Neutropenie (1.4%), Ejektionsfraktion erniedrigt (1.1), Dyspnoe (1.0%), Abdominalschmerz (1.0%), Bilirubin im Blut erhöht (1.0%) und ILD/Pneumonitis (1.0%).
Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.4%).
-Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 42.7% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.8%), Neutropenie (13.5%), Anämie (5.5%), Erschöpfung (5.1%), Leukopenie (3.5%), Infektion der oberen Atemwege (3.2%), ILD (2.9%), Thrombozytopenie (2.9%) und Pneumonie (2.5%).
-Dosisreduktionen wurden bei 33.4% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.7%), Erschöpfung (6.5%), Übelkeit (5.2%), Neutropenie (4.4%), Thrombozytopenie (2.4%) und verminderter Appetit (2.0%).
-Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 25.0% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.8%) und ILD/Pneumonitis (9.4%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden
Systemorganklasse/ "preferred Beliebiger Grad (%)* Grad 3 - 4 (%)*
term" oder "grouped term"
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 16.5 0.2
Pneumonie Häufig - -
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämieb Sehr häufig 38.3 13.6
Neutropeniec Sehr häufig 37.6 20.8
Thrombozytopenied Sehr häufig 25.9 6.7
Leukopeniee Sehr häufig 23.4 7.8
Lymphopenief Sehr häufig 10.2 4.6
Febrile Neutropenie Häufig - -
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun
gen
Verminderter Appetit Sehr häufig 35.5 3.0
Hypokaliämieg Sehr häufig 12.5 4.1
Dehydrierung Häufig - -
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzh Sehr häufig 14.8 0.2
Periphere Neuropathiei Häufig - -
Schwindelgefühl Häufig - -
Dysgeusie Häufig - -
Augenerkrankungen
Trockenes Auge Häufig - -
Verschwommenes Sehenj Häufig - -
Herzerkrankungen
Ejektionsfraktion erniedrigtk Sehr häufig 14.1 1.1
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Husten Sehr häufig 14.0 0.1
Interstitielle Lungenerkrankungl Sehr häufig 13.5 1.0
Dyspnoe Häufig - -
Epistaxis Häufig - -
Erkrankungen des Gastrointestinalt
rakts
Übelkeit Sehr häufig 70.8 5.1
Erbrechen Sehr häufig 37.4 2.3
Obstipation Sehr häufig 31.5 0.5
Diarrhoe Sehr häufig 31.5 2.3
Abdominalschmerzm Sehr häufig 18.5 1.0
Stomatitisn Sehr häufig 14.3 0.5
Dyspepsie Häufig - -
Abdominale Distension Häufig - -
Flatulenz Häufig - -
Gastritis Häufig - -
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminasen erhöhto Sehr häufig 26.2 3.6
Alkalische Phosphatase im Blut Häufig - -
erhöht
Bilirubin im Blut erhöhtp Häufig - -
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Alopezie Sehr häufig 35.5 0.1
Ausschlagq Häufig - -
Juckreiz Häufig - -
Hyperpigmentierung der Hautr Häufig - -
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Muskel-Skelett-Schmerzens Sehr häufig 22.7 0.8
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Kreatinin im Blut erhöht Häufig - -
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Erschöpfungt Sehr häufig 56.4 8.1
Pyrexie Sehr häufig 14.5 0.4
Gewichtsabnahme Sehr häufig 14.4 0.9
Peripheres Ödem Häufig - -
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Infusionsbedingte Reaktionenu Häufig - -
* Für die Kategorie "Häufig"
erfolgen keine Prozentangaben. a
Infektion der oberen Atemwege
(gruppierter Begriff) umfasst die
bevorzugten Begriffe (PTs)
Influenza, Influenza-ähnliche
Erkrankung, Infektion der oberen
Atemwege, Nasopharyngitis,
Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis,
Laryngitis. b Anämie (gruppierter
Begriff) umfasst die PTs
Hämoglobin erniedrigt,
Erythrozytenzahl erniedrigt,
Anämie, Hämatokrit erniedrigt. c
Neutropenie (gruppierter Begriff)
umfasst die PTs Neutrophilenzahl
erniedrigt, Neutropenie. d
Thrombozytopenie (gruppierter
Begriff) umfasst die PTs
Thrombozytenzahl erniedrigt,
Thrombozytopenie. e Leukopenie
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Leukozytenzahl erniedrigt,
Leukopenie. f Lymphopenie
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Lymphozytenzahl erniedrigt,
Lymphopenie. g Hypokaliämie
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Hypokaliämie, Kalium im Blut
vermindert. h Kopfschmerz
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Migräne, Kopfschmerz,
Sinus-Kopfschmerz. i Periphere
Neuropathie (gruppierter Begriff)
umfasst die PTs periphere
Neuropathie, periphere
sensorische Neuropathie,
Parästhesie. j Verschwommenes
Sehen (gruppierter Begriff)
umfasst die PTs verschwommenes
Sehen, visuelle Beeinträchtigung.
k Ejektionsfraktion erniedrigt
(gruppierter Begriff) umfasst
Laborparameter zur Abnahme der
LVEF und die PTs Herzinsuffizienz,
akute Herzinsuffizienz,
chronische Herzinsuffizienz,
kongestive Herzinsuffizienz,
Ejektionsfraktion erniedrigt,
linksventrikuläre Dysfunktion. l
Interstitielle Lungenerkrankung
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs akutes Atemversagen,
Alveolitis, Bronchiektasie,
Hypersensitivitätspneumonie,
idiopathische interstitielle
Pneumonie, interstitielle
Lungenerkrankung, Infektion der
unteren Atemwege, Lungenerkrankung
, Lungeninfiltration,
Lungenverschattung, Lymphangitis,
organisierende Pneumonie,
Pneumonie, bakterielle Pneumonie,
Pilzpneumonie, Pneumonitis,
Lungenfibrose, pulmonale Masse,
Lungentoxizität, Strahlenpneumonit
is, Atemversagen. Diese
Ereignisse wurden der
medikamenteninduzierten ILD in
Bezug auf T-DXd zugeordnet. m
Abdominalschmerz (gruppierter
Begriff) umfasst die PTs
abdominale Beschwerden,
Abdominalschmerz, Unterbauchschmer
zen, Oberbauchschmerzen,
Schmerzen im Gastrointestinaltrakt
. n Stomatitis (gruppierter
Begriff) umfasst die PTs
Stomatitis, Aphthen, Mundulzera,
Erosion der Mundschleimhaut,
Blasenbildung der Mundschleimhaut,
Entzündung der Mundschleimhaut.
o Transaminasen erhöht
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Transaminasen erhöht,
Aspartat-Aminotransferase erhöht,
Alanin-Aminotransferase erhöht,
Gamma-Glutamyltransferase erhöht,
Anomalien beim Leberfunktionstest,
Anomalien der Leberfunktion,
Leberfunktionstest erhöht. p
Bilirubin im Blut erhöht
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Bilirubin im Blut erhöht,
Hyperbilirubinämie, konjugiertes
Bilirubin erhöht, unkonjugiertes
Bilirubin im Blut erhöht. q
Ausschlag (gruppierter Begriff)
umfasst die PTs Ausschlag,
pustulöser Ausschlag,
makulo-papulöser Ausschlag,
papulöser Ausschlag, makulöser
Ausschlag, juckender Ausschlag. r
Hyperpigmentierung der Haut
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Hyperpigmentierung der Haut,
Hautverfärbung, Pigmentierungsstör
ung. s Muskel-Skelett-Schmerzen
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Rückenschmerzen, Myalgie,
Schmerzen in den Extremitäten,
Muskel-Skelett-Schmerzen,
Muskelspasmen, Knochenschmerzen,
Nackenschmerzen, muskuloskelettale
Brustschmerzen, Gliederschmerzen.
t Erschöpfung (gruppierter
Begriff) umfasst die PTs
Erschöpfung, Asthenie,
Unwohlsein, Lethargie. u
Infusionsbedingte Reaktion
(gruppierter Begriff) umfasst die
PTs Überempfindlichkeit,
infusionsbedingte Reaktion.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 3156) trat ILD bei 13.5% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.3 Monate (Bereich -0.5 bis 40.2). Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.3%) und Grad 2 (7.8%). Von Grad 3 waren 0.9% der Fälle und von Grad 4 0.0%. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.4% der Patienten auf.
In klinischen Studien mit Patienten, die bei verschiedenen Tumorarten mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (19.3%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (12.3%).
Neutropenie
In klinischen Studien (n = 3156) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 37.6% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 20.8% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 0 Tage bis 51.5 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 30.9 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 1.5% der Patienten berichtet und 0.1% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erniedrigt
In den 3156 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 112 Patienten (3.5%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 11 (0.3%) Grad 1, 88 (2.8%) Grad 2 und 13 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 407/2801 (14.5%) für Grad 2 und 25/2801 (0.9%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
In Studie DestinyBREAST-06 wurde bei 8,1% aller mit Enhertu behandelten Patienten (n = 434) über eine LVEF-Abnahme berichtet, wobei 1 Patient (0.2%) Grad 1, 31 Patienten (7.1%) Grad 2 und 3 Patienten (0.7%) Grad 3 aufwiesen. Die beobachtete Häufigkeit der Abnahme der LVEF ermittelt durch Echokardiogramm oder MUGA betrug 58/434 (14.6%) für Grad 2 und 3/434 (0.8%) für Grad 3.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Bei den in klinischen Studien untersuchten Dosen 5.4 mg/kg und 6.4 mg/kg entwickelten 2.2% (70/3124) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (3/3124). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht.
Ältere Patienten
Von den 3156 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 31.4% 65 Jahre oder älter und 6.5% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 betrug bei Patienten ab 65 Jahren (51.2%) und bei jüngeren Patienten (47.2%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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