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Fachinformation zu Qinlock:Deciphera Pharmaceuticals (Schweiz) AG
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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ripretinib und seinem gleichermassen aktiven Metaboliten (DP-5439) wurde nach Einzeldosen bei gesunden Probanden und mehreren Dosen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren untersucht; die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von Ripretinib und DP-5439

Parameter

Ripretinib

DP-5439

Allgemeine Informationen

Steady-State-Exposition nach QINLOCK 150 mg einmal täglich
[Mittelwert (VK%)]

Cmax (ng/ml)

761 (32)

804 (46)

AUC0-12h (ng•h/ml)

5678 (32)

7138 (44)

Dosisproportionalität nach Einzeldosen von QINLOCK bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren:

AUC0-24h stieg proportional über einen Dosisbereich von 20-250 mg (0,13- bis 1,67-faches der empfohlenen Dosis), jedoch war Cmax geringer als dosisproportional.

Cmax und AUC0-24h waren innerhalb des Dosisbereichs von 50-250 mg (0,33- bis 1,67-faches der empfohlenen Dosis) geringer als dosisproportional.

Zeit bis zum Steady-State [Tage]

14

14

Akkumulationsverhältnis (AUC0-12h)
[Mittelwert (VK%)]a

1,7 (55)

5,29 (49)

Absorption

Tmax [Medianwert in Stunden]b

4

15,6

Wirkung von Nahrung

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei Cmax und AUC0-24h zwischen der Verabreichung von QINLOCK mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehaltc und im nüchternen Zustand beobachtet.

Distribution

Plasmaproteinbindung (in vitro)

Humanes Serumalbumin

99,8 %

99,7 %

α-1-Säure-Glykoprotein

99,4 %

>99,8 %

Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady-State, l
[Mittelwert (VK%)]b

307 (39)

507 (51)

Elimination

Scheinbare Clearance, l/h
[Mittelwert (VK%)]b

15,3 (45)

17,5 (63)

Halbwertszeit, Stunden
[Mittelwert (VK%)]b

14,8 (30)

17,8 (23)

Metabolismus

Metabolische Wege

Primär

CYP3A4

CYP3A4

Sekundär

CYP2C8 und CYP2D6

CYP2C8, CYP2E1 und CYP2D6

Exkretionb

Exkretionswege

Stuhl

34 %

6 %

Urin

0,02 %

0,1 %

a.Schätzung basiert auf Zyklus 1, Tag 15
b.Nach einer oralen Einzeldosis von 150 mg
c.Eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt bestand aus etwa 150 kcal aus Protein, 250 kcal aus Kohlenhydraten und 500-600 kcal aus Fett
VK = Variationskoeffizient; Cmax = maximale Plasmakonzentration; AUC0-12h = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 12 Stunden; AUC0-24h = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden; Tmax = Zeit bis zur maximalen Konzentration

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede für die Pharmakokinetik von Ripretinib auf der Basis von Alter (19 bis 87 Jahre), Geschlecht, Hautfarbe (weiss, schwarz und asiatisch), Körpergewicht (39 bis 138 kg), Tumorart (GIST oder anderer solider Tumor), vorheriger Gastrektomie, leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30 bis <90 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) und leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) festgestellt. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) oder einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1,5 × ULN, beliebiger AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Ripretinib wurden nicht untersucht.

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